Uno studio di fase III randomizzato e controllato con placebo, pubblicato di recente su Diabetes Obesity and Metabolism, suggerisce che i benefici dell’inibitore dell’SGLT2  canagliflozin si manifestano anche a lungo termine e che il farmaco è generalmente ben tollerato nei pazienti anziani.

Studi clinici già pubblicati, della durata di 26 e 52 settimane, suggeriscono che il farmaco, approvato nel 2013 sia dall’Ema sia dall’Fda per il trattamento del diabete di tipo 2, abbassa l’emoglibina glicata (HbA1c) e può portare a modeste riduzioni di peso e della pressione sanguigna. Come per tutti i nuovi farmaci, tuttavia, occorre valutare quali siano gli outcome a lungo termine, sia in termini di efficacia sia di sicurezza.

Un’importante linea di ricerca, in particolare, è incentrata sul ruolo del rene quale organo tra i principali coinvolti nell'omeostasi. I meccanismi omeostatici si compensano nel tempo? I pazienti alla fine raggiungono un nuovo stato stazionario, nel quale non ottengono più gli stessi benefici? Domande a cui occorre ancora dare una risposta.

Inoltre, l'uso di inibitori dell’SGLT2 è notoriamente associato a infezioni micotiche genitali e delle vie urinarie e canagliflozin è risultato collegato a un aumento dell'incidenza di fratture. Una domanda a cui rispondere è in che modo questi effetti collaterali giochino un ruolo nel lungo termine, in particolare nei pazienti anziani che potrebbero essere maggiormente a rischio.

A queste domande ha cercato di dare risposta lo studio appena pubblicato. "Questo studio dimostra che i miglioramenti glicemici associati al trattamento con canagliflozin permangano per un periodo di 2 anni" concludono gli autori, guidati da Bruce Bode, del centro Atlanta Diabetes Associates.

"Canagliflozin ha migliorato in modo significativo il controllo glicemico e la riduzione del peso corporeo e della pressione sistolica rispetto al placebo nell’arco di 104 settimane in pazienti di età compresa tra i 55 e gli 80 anni, che avevano un diabete di tipo 2 non controllato adeguatamente con la terapia in corso" scrivono i ricercatori.

Lo studio è stato effettato presso 90 centri di 17 Paesi, presso i quali sono stati arruolati 714 pazienti di età compresa tra i 55 e gli 80 anni. I partecipanti sono stati trattati con canagliflozin 100 mg o 300 mg/die oppure un placebo.

L'età media dei partecipanti era di 63,6 anni e il valore medio basale di HbA1c era del 7,7%. Il disegno dello studio comprendeva un periodo di run-in in singolo cieco di 2 settimane, seguite da un altro periodo di 24 settimane, seguite da un’estensione di 78 settimane in doppio cieco e 30 giorni di follow-up.

Dopo 104 settimane, le variazioni dei livelli di HbA1c, della glicemia a digiuno e del peso corporeo sia con 100 mg sia 300 mg sono risultate simili a quelle ottenute nelle analisi dei dati combinati ottenuti dopo 26 settimane.

La variazione dei livelli di HbA1c rispetto al basale è stata pari a -0,32% nel gruppo canagliflozin 100 mg, -0,43% nel gruppo canagliflozin 300 mg e 0,17% nel gruppo placebo.

I livelli dell’HbA1c sono diminuiti in modo più marcato nelle prime 12 settimane, quindi hanno mostrato riduzioni stabili fino alla settimana 52 e un leggero e progressivo aumento fino alla settimana 104, anche il gruppo placebo ha mostrato un andamento simile.

Inoltre, la percentuale di pazienti che ha raggiunto un target di glicata < 7% è stata superiore sia nel gruppo canagliflozin 100 mg sia nel gruppo canagliflozin 300 mg rispetto al gruppo placebo (rispettivamente 35,8 e 41,9% contro 20,3%).

Nei gruppi canagliflozin, inoltre, si sono osservate riduzioni della glicemia a digiuno, del preso corporeo e della pressione sistolica, nonché aumenti del colesterolo HDL e del colesterolo LDL rispetto al placebo.

Tutti i gruppi di trattamento hanno mostrato velocità stimate di filtrazione glomerulare (eGFR) medie stabili, dato che, secondo gli autori, suggerisce come le variazioni dell’efficacia non siano state correlate a un declino delle eGFR nel tempo.

L’incidenza complessiva degli eventi avversi nell’arco di 104 settimane è stata risultata dell’88% con canagliflozin 100 mg, 89,8% con canagliflozin 300 mg e 86,1% con il placebo, mentre l’incidenza degli eventi avversi gravi è stata bassa in tutti e tre i gruppi.

Nei gruppi trattati con canagliflozin si sono registrate, come previsto, più micosi genitali, con un’incidenza superiore tra le donne (4,3% nelle donne e 1,4% negli uomini con canagliflozin 100 mg, 23,9% tra le donne e 5,6% tra gli uomini con 300 mg e 18,7% tra le donne e 10,9% tra gli uomini con il placebo). La maggior parte dei casi sono stati segnalati nelle prime 52 settimane e fino a un terzo dei partecipanti che hanno sviluppato infezioni micotiche genitali ha avuto una recidiva.

Inoltre, nei gruppi trattati con canagliflozin, si sono registrate, come previsto, più infezioni del tratto urinario (rispettivamente 14,5% e 16,5% contro 10,1%), di cui la maggior parte si è verificata nelle prime 26 settimane. Dei pazienti che hanno sviluppato un’infezione del tratto urinario, circa la metà ha sperimentato una recidiva.

Anche l’incidenza delle infezioni degli eventi avversi legati alla diuresi osmotica e quelli legati alla deplezione dei volumi sono risultati maggiori con canagliflozin che con il placebo.

I gruppi trattati con entrambi i dosaggi di canagliflozin hanno manifestato, inoltre, una diminuzione statisticamente significativa nella densità minerale ossea a livello dell’anca in toto, rispetto al placebo. Questi risultati, scrivono gli autori, sono di "significato clinico incerto".

In ogni caso, la maggior parte degli effetti avversi è stata di intensità da lieve a moderata e ha portato di rado all’abbandono dello studio.

Pertanto, concludono Bode e i colleghi, “questi risultati forniscono un ulteriore supporto all’impiego di canagliflozin per il trattamento a lungo termine dei pazienti anziani affetti da diabete di tipo 2”.

Alessandra Terzaghi

B. Bode, et al. Long-term efficacy and safety of canagliflozin over 104 weeks in patients aged 55 to 80 years with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2014; doi: 10.1111/dom.12428.
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