Due agenti orali non sistemici a base di polimeri in grado di sequestrare potassio (K) nel tratto gastrointestinale possono costituire un avanzamento verso le possibilità di prevenzione o cura dell’iperkaliemia nei pazienti con insufficienza cardiaca.

Le analisi per sottogruppi di due studi randomizzati suggeriscono che questi agenti possono ridurre i livelli sierici di potassio senza indurre ipokaliemia e contribuire a mantenere i livelli di K nel range di normalità nei pazienti con insufficienza cardiaca che assumono inibitori RAAS raccomandati dalle linee guida. Se ne è parlato a Los Angeles, in occasione del meeting annuale dell’Heart Failure Scientific Meeting.

«L'iperkaliemia è una preoccupazione frequente nello scompenso cardiaco, spesso complicato da malattia renale cronica (CKD), che rappresenta un ostacolo alla piena funzione di inibitori RAAS, quali gli ACE-inibitori e i bloccanti del recettore dell'angiotensina-(ARB), e in particolare degli antagonisti dell'aldosterone come spironolattone» ha osservato Mohamed a El-Shahawy, dell’Academic Medical Research Institute di Los Angeles (USA).

Se tali agenti diventano parte della gestione dell’iperkaliemia, ha detto El-Shahawy ha detto in occasione della presentazione dello studio sul composto di silicato di zirconio-d assorbimento di potassio ZS-9, questi potrebbero permettere una terapia RAAS quando prima non poteva essere tollerata o una sua intensificazione quando tollerata solo a livelli subottimali. I polimeri, ha aggiunto «possono anche consentire un minor numero di restrizioni dietetiche, con il miglioramento della qualità della vita per molti pazienti».

Secondo Bertram Pitt - dell’University of Michigan School of Medicine, ad Ann Arbor - che ha presentato i dati su un altro polimero proprietario a scambio ionico, patiromer, la disponibilità di «terapie nuove e sicure per il trattamento dell’iperkaliemia e il mantenimento dei pazienti in terapia con inibitori RAAS apre la possibilità di ulteriore riduzione degli eventi cardiovascolari e riduzione dei costi sanitari in questi individui a rischio molto alto».

Entrambi gli studi si caratterizzavano per un numero limitato di pazienti con insufficienza cardiaca e tempi di follow-up dell’ordine di settimane, e nessuno dei due aveva endpoint clinici: pertanto i dati comunicati al momento non spiegano molto su come gli agenti possano comportarsi a lungo termine nella pratica clinica, o se possano contribuire effettivamente in un miglioramento degli outcomes.

Lo studio condotto con patiromer
L'analisi prespecificata con patiromer per sottogruppi in pazienti con scompenso cardiaco faceva parte di un più ampio studio di sicurezza ed efficacia su 243 pazienti con iperkaliemia e nefropatia cronica (CKD) che stavano ricevendo almeno un agente inibitore RAAS. In questo studio, secondo Pitt, nei pazienti iperkaliemici i livelli sierici di K sono caduti bruscamente, si è ridotto il loro rischio di iperkaliemia ricorrente, e ciò ha permesso a un maggior numero di soggetti di evitare l'interruzione dei loro farmaci inibitori RAAS a causa di intolleranza.

Nella fase a singolo cieco iniziale dello studio, 102 pazienti con insufficienza cardiaca e 141 senza scompenso hanno ricevuto patiromer a due diversi livelli di dosaggio a seconda del loro livelli sierici iniziali di K. Nel corso di quattro settimane, ci sono stati «riduzioni abbastanza rapide e sostenute di potassio sierico sia nei pazienti con e senza scompenso cardiaco» ha detto. Tre quarti dei pazienti in entrambi i gruppi risultavano liberi da iperkaliemia in quattro settimane.

Nella seconda fase dello studio, 107 pazienti dalla prima fase che erano entrati con K sierico> 5,5 mEq/L a <6,5 mEq/L e usciti a 3,8 a <5,5 mEq/L alla settimana 4 e che stavano ancora prendendo patiromer e i loro inibitori RAAS, sono stati randomizzati a continuare il loro regime (n = 55) o passare da patiromer a placebo (n = 52) e sono stati seguiti per otto settimane. Insieme, i due bracci hanno incluso 49 pazienti con insufficienza cardiaca e 58 senza insufficienza cardiaca.

Il passaggio a placebo ha portato a un salto significativo di K sierico rispetto al mantenimento del polimero sia nei pazienti con insufficienza cardiaca sia in quelli senza, secondo Pitt. Indipendentemente dallo stato dello scompenso, i pazienti in trattamento con patiromer avevano significativamente meno probabilità di avere iperkaliemia ricorrente.
Patiromer, ha detto Pitt «è relativamente sicuro», senza importanti differenze tra il trattamento attivo e i pazienti di controllo. Gli effetti collaterali sono stati minimi, tra cui alcuni casi gestibili di diarrea e nausea. C’è stata anche qualche ipopotassiemia transitoria, che è stata facilmente corretta, nei pazienti sia con sia senza insufficienza cardiaca.

I risultati ottenuti con ZS-9
ZS-9 è stato dosato in fase 3 a quattro livelli in 753 pazienti con iperkaliemia: acutamente in tutti i pazienti per le prime 48 ore e poi tramite randomizzazione contro placebo. In entrambe le fasi, i livelli sierici di K sono rapidamente scesi con l'utilizzo dell'agente polimero in modo dose-dipendente, senza che alcun paziente sviluppasse una significativa ipopotassiemia e con un profilo di effetti collaterali simile a quanto visto con il placebo, ha detto El-Shahawy.

Effettuato principalmente negli Stati Uniti e in Australia, la coorte comprendeva il 40% di soggetti con insufficienza cardiaca, il 65% di pazienti che stavano assumendo agenti RAAS-inibitori, e il 29% con insufficienza cardiaca che anche assumeva i farmaci. I pazienti senza insufficienza cardiaca avevano altri disturbi associati a iperkaliemia, tra cui insufficienza renale cronica e diabete. Nella prima fase dello studio, l'end point primario di efficacia del cambiamento del K sierico oltre 48 ore ha mostrato un effetto altamente significativo per ZS-9 ai tre più alti livelli di dosaggio quotidiano; non ci sono stati cambiamenti significativi nel gruppo placebo e con ZS-9 al dosaggio più basso.

Nella seconda fase dello studio, estesa di altri 12 giorni, 542 pazienti di fase 1 che avevano raggiunto normokaliemia con ZS-9 sono stati randomizzati a ricevere il farmaco (a loro dosaggio dalla fase 1, ma solo una volta al giorno) o placebo, mentre i loro inibitori RAAS sono stati mantenuti. La presentazione di El-Shahawy si è incentrata su 132 pazienti che sono stati randomizzati a 5 g di ZS-9 vs placebo e 124 randomizzati a 10 g ZS-9 vs placebo. I pazienti mantenuti in normokaliemia durante i 12 giorni, a livelli di ZS-9 sia di 5-g che di 10 g, hanno terminato a circa 4,7 mEq/L (contro circa 5 mEq/L per il placebo, p = 0,0075) e 4,5 mEq/L (contro circa 5 mEq/L per il placebo, p <0.0001).

Sotto il profilo degli eventi avversi, l'agente è apparso «molto favorevole» rispetto al placebo. Alla dose di 5-g, il tasso di eventi avversi è stata del 22% per il polimero e 24% per il placebo; i tassi di effetti avversi gastrointestinali sono stati rispettivamente l'8% e il 7%. A 10 mg, i tassi si sono attestati rispettivamente al 33% e al 25%.