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Metformina possibile trattamento per il glioblastoma


27 novembre 2012

Un gruppo di ricercatori giapponesi ha scoperto una proteina chiave in grado di arrestare il processo di continuo autorinnovamento delle cellule staminali che porta allo sviluppo del glioblastoma, il tumore cerebrale più comune e più letale. Nel contempo, fatto ancor più importante, ha identificato nel ‘vecchio’ antidiabetico metformina un trigger efficace per attivare questa proteina.

La ricerca, appena pubblicata sulla rivista Stem Cells Translational Medicine, suggerisce una nuova possibilità terapeutica per il glioblastoma, una neoplasia generalmente invasiva e aggressiva, nella quale la sopravvivenza media nella maggior parte dei pazienti adulti è di soli 1-2 anni.

"Lo studio mostra un nuovo approccio per la ricerca sul glioma" ha commentato Michael Ciesielski, associato di neurochirurgia presso Roswell Park Institute di Buffalo, non coinvolto nello studio. "La stragrande maggioranza delle strategie esistenti semplicemente punta una proteina come bersaglio, perché è espressa, e la sfrutta per convogliare un carico citotossico. In questo caso, i ricercatori hanno in realtà attivato la funzione naturale di questa proteina particolare, che ha portato al rallentamento della crescita cellulare".

In studi precedenti, il team giapponese, guidato da Atsushi Sato e Chifumi Kitanaka, dell’Università di Yamagata, ha scoperto che una proteina chiamata FOXO3 (foxhead box O3), quando è attivata, può promuovere il differenziamento delle cellule simil-staminali presenti all’interno dei gliomi, trasformandole in cellule non cancerose e inibendo la loro capacità di dare inizio a un nuovo tumore. In generale, le proteine FOX hanno un ruolo importante nella regolazione dell’espressione dei geni coinvolti nella crescita, nella proliferazione, nel differenziamento e nella longevità cellulari.

Le cellule simil-staminali indifferenziate sono in grado di dare il via allo sviluppo di tumori molto più facilmente rispetto alle cellule differenziate ed è noto che i pathway della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K) e MAP chinasi (MAPK) sono implicati nel mantenimento dello stato simil-staminale che permette poi la trasformazione in cellule di glioma.

Il gruppo di Sato e Kitanaka ha scoperto che la proteina FOXO3 integra la trasduzione del segnale di questi due pathway e la sua attivazione si è dimostrata sufficiente per sopprimere il programma di avvio del tumore e indurre la differenziazione.

Gli autori suggeriscono, perciò, che gli attivatori di FOXO3 potrebbero essere bersagli farmacologici molecolari in grado di spostare l’ago della bilancia verso il differenziamento cellulare, prevenendo così lo sviluppo del tumore. Il controllo della popolazione delle cellule staminali tumorali è vista, dunque, come un modo per controllare la crescita del tumore e aumentare la sopravvivenza dei pazienti affetti da glioblastoma.

Andando in cerca di un possibile attivatore di FOXO3, il team nipponico si è imbattuto nella metformina, che si è dimostrata in gradi di attivare la proteina in vivo e di promuovere il differenziamento delle cellule simil-staminali che possono dare avvio al glioma in cellule non tumorigene . Poiché la metformina è un farmaco già ampiamente utilizzato e, soprattutto, in grado di penetrare la barriera emato-encefalica, è, secondo gli autori, un "forte candidato per un impiego clinico come farmaco contro le cellule staminali che danno inizio al glioblastoma".

Come è noto, la metformina è il gold standard del trattamento di prima linea per il diabete di tipo II e agisce riducendo la quantità di glucosio assorbita dal cibo e prodotto dal fegato, aumentando nel contempo la risposta all’insulina.

“I ricercatori hanno quindi trovato una nuova associazione tra il metabolismo del glucosio e le cellule staminali tumorali, e i loro risultati suggeriscono una possibile nuova linea di ricerca clinica per il glioblastoma” ha affermato Anthony Atala, editor di Stem Cells Translational Medicine e direttore del Wake Forest Institute for Regenerative Medicine.

Secondo Ciesielski, questo approccio inizia ad affrontare l’idea di trattare il cancro come una condizione cronica, mantenendo il tumore in una condizione di stasi piuttosto che eradicandolo. Ma lo specialista è scettico sul fatto che la metformina possa uccidere le cellule tumorali, sottolineando che i farmaci come la metformina "non hanno alcuna azione citocida”, ma aggiungendo anche che “i loro effetti sul ciclo cellulare e gli stati di differenziamento potrebbero essere molto importanti”.

Se validata come possibile terapia, la metformina potrebbe essere combinata con altre terapie antitumorali. "Si pensa che il cancro potrebbe essere una malattia causata dalla perdita della risposta immunitaria contro le prime cellule tumorali. Farmaci come la metformina potrebbero consentire lo sviluppo di un ambiente immunopermissivo e ciò offrirebbe una possibile finestra di opportunità per una vaccinazione con vaccini antitumorali come SurVaxM” ha detto Ciesielski. SurVaxM è un vaccino antitumorale al momento in fase di sperimentazione contro il glioblastoma multiforme e il glioma anaplastico.

La metformina ha già dimostrato di avere effetti antitumorali nel cancro al seno e in molti altri tumori, tra cui l'inibizione delle cellule staminali tumorali nel cancro alla prostata, alla mammella e al polmone. Lo studio giapponese ha mostrato una correlazione tra quest’attività e specifici pathway molecolari che si potrebbero colpire anche con altri mezzi. “C’è bisogno di nuovi farmaci che possano rallentare la progressione del tumore, ma non portare a immunosoppressione, quel che invece fa attualmente la maggior parte dei farmaci antitumorali" ha detto Ciesielski.

A. Sato. Glioma-Initiating Cell Elimination by Metformin Activation of FOXO3 via AMPK. Stem Cells Trans Med 2012;1(11):811-824. Doi: 10.5966/sctm.2012-0058
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