Ognuno di noi avverte e “soffre” per il dolore nella stessa maniera? La risposta è no, soprattutto nel caso del dolore post operatorio provato da pazienti con cancro al seno che si sottopongono all’intervento chirurgico. L’analisi genotipica di specifici locus genici, in questi casi, può aiutare nello stratificare i pazienti a maggior rischio di soffrire di dolore a seguito dell’intervento di mastectomia.

Questi importanti risultati derivano da uno studio pubblicato sulla rivista Minerva Anestesiologica che ha coinvolto anche dei ricercatori italiani della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia. Nel lavoro, gli autori sottolineano come lo studio, in particolare del gene che codifica per il recettore mu degli oppioidi, sia particolarmente importante per indirizzare la terapia del dolore in queste pazienti e per valutare anche chi è più a rischio di ricadute.

Il cancro al seno è la malattia oncologica più comune nelle donne a livello mondiale e comporta alti costi diretti e indiretti. La chirurgia è uno degli approcci multidisciplinari nella cura di questo tumore e assicura la rimozione totale del problema e soddisfazione per la donna grazie a tecniche onco-plastiche che ridanno simmetria al corpo.

Rimane il dolore nel post operatorio, post mastectomia. Quest’ultimo  comprende un dolore fantasma al seno, dolore alla cicatrice e dolore causato da danni ai nervi cutanei intrappolati nel tessuto cicatriziale.

Inoltre, c’è anche un dolore associato con la ricostruzione del seno dopo mastectomia che potrebbe essere correlato alla formazione di capsule, alla compressione dei nervi pettorali laterale e mediale sotto il muscolo pettorale e al distacco del muscolo dentato anteriore risultante dalla pressione esercitata sul muscolo dall'impianto

Wallace e colleghi hanno riportato che oltre la metà delle pazienti che hanno subito mastectomia con ricostruzione hanno sofferto di dolore per almeno 1 anno, rispetto a un terzo dopo la sola mastectomia (53% vs 30%). In una recente meta-analisi la prevalenza di pazienti con dolore, con un probabile o definita componente neuropatica è stato stimato intorno al 67%.

C'è ancora dibattito sulle determinanti cliniche del CPMP: giovane età e linfoadenectomia sono importanti fattori di rischio; tuttavia, è possibile che (morfologia cerebrale, l'attività e la connettività) neurale o fattori psicosociali possono anche predisporre al CPMP oltre a fattori genetici che possono influenzarne la suscettibilità. A sua volta, il dolore peggiora la qualità della vita.

In questi pazienti il trattamento con farmaci oppioidi e non oppioidi (come Fans) assicura il controllo del dolore postoperatorio e cronico. Esiste però un’ampia variabilità individuale di risposta verso questi trattamenti. L’analgesia attraverso farmaci oppioidi funziona grazie all’interazione con il recettore mu degli oppioidi (OPRM1) e il gene che codifica per questo recettore ha diverse varianti funzionali; il suo polimorfismo è coinvolto nella diversa efficacia clinica della morfina nel controllare il dolore da cancro.

Una conoscenza più approfondita sugli effetti delle variazioni genetiche di questo recettore potrebbe essere utile nel predire il dolore acuto e cronico postoperatorio e nell’ottimizzare la terapia analgesica nel lungo periodo.
Pazienti con cancro, con l’allele G della variante genica A118G richiedono dosi di morfina orale molto più alte.
I farmacogenetisti andando a ricercare i pazienti che necessitano di dosi maggiori di morfina per raggiungere lo stesso livello di analgesia, potrebbero identificare i pazienti a maggior rischio di progressione del cancro dovuta al trattamento con morfina.

Per questo tipo di pazienti potrebbe essere quindi utile somministrare analgesici senza effetti immunosoppressivi come alternativa agli oppidi (che invece sono farmaci immunosoppressori e possono favorire la progressione del cancro interagendo con la risposta immune).

Ricercatori italiani e canadesi hanno analizzato la letteratura recente sul polimorfismo del gene OPRM1 e la variabilità interindividuale rispetto alla farmacodinamica degli oppioidi.

Tra i risultati trovati emerge il polimorfismo che coinvolge la sostituzione amminoacidica da adenina a guanina che corrisponde nella posizione 40 al cambiamento da asparagina a acido aspartico e conseguente perdita della funzione di N- glicosilazione nella regione extracellulare del recettore.

Questa variante è associata a una diminuita potenza della morfina e della morfina-6-glucoronide e potrebbe essere inteso come un marker potenziale per predire il dosaggio adeguato nel trattamento individualizzato.

Un altro polimorfismo funzionale nella regione 5’-UTR è associata a una diversa percezione del dolore e di risposta alla morfina.

Lo studio ha anche trovato che c’è una associazione tra polimorfismi genetici e sopravvivenza al cancro: donne con almeno una copia dell’allele G hanno una ridotta mortalità da cancro al seno; questa però resta ancora un’ipotesi da dimostrare in ulteriori studi.

Inoltre, lo studio di è focalizzato anche nel trovare associazioni tra la terapia oppioide e endocrinopatie; gli oppioidi inibiscono l’ormone luteinizzante e quello follicolo stimolante. Un sostituzione ormonale potrebbe trattare i sintomi e l’interruzione del trattamento con oppioidi può rinvertire disfunzioni ormonali; nel caso del cancro al seno, l’inibizione degli ormoni da parte degli oppioidi puo’ essere un vantaggio visto che farmaci analoghi vengono usati per arrestare le ricadute.

In conclusioni, i clinici dovrebbero considerare individualmente per ogni paziente la situazione genetica e l’influenza del trattamento con oppioidi per definire un rapporto rischio/beneficio e arrivare alla migliore terapia personalizzata. In particolare, l’analisi del locus genico del recettore mu degli oppioidi potrebbe giocare un ruolo chiave nel predire il dolore acuto e cronico post intervento, nel trattamento a lungo termine dei pazienti e funzionare come biomarker delle ricadute da cancro.

Emilia Vaccaro

De Gregori M. et al. OPRM1 receptor as new biomarker to help the prediction of post mastectomy pain and recurrence in breast cancer. Minerva Anestesiol 2014 Oct 10
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