In uno studio di fase II pubblicato di recente sul Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, su un gruppo di donne in postmenopausa con osteoporosi, il trattamento con MK-5442, un’antagonista sperimentale del recettore sensibile al calcio, si è tradotto in rialzi transitori dei livelli di ormone paratiroideo. Tuttavia, il nuovo agente non sembra aver avuto alcun effetto sulla formazione di nuovo osso.

"La somministrazione di MK-5442 ha portato a un aumento transitorio dose-dipendente dei livelli sierici di ormone paratiroideo, un aumento dei biomarker di formazione ossea e successivamente a un aumento più modesto dei marker di riassorbimento osseo" scrivono i ricercatori nelle conclusioni. "Tuttavia, nonostante gli effetti del trattamento sui marker biochimici, non si è visto alcun aumento della densità minerale ossea”.

Anche se aumenti persistenti dell’ormone paratiroideo (PTH) possono portare a una perdita di tessuto osseo, aumenti brevi e transitori possono portare a un aumento della deposizione ossa ed è dimostrato che il PTH umano di sintesi così come la versione ricombinante dell’ormone (teriparatide) possono aumentare efficacemente il rimodellamento osseo.

Tuttavia, questi agenti possono essere sgraditi dai pazienti, in quanto richiedono iniezioni quotidiane e, secondo quanto riportato dagli autori nella loro introduzione, comportano problemi "teorici" di sicurezza. Questi fattori hanno stimolato lo sviluppo degli antagonisti orali del recettore sensibile al calcio come alternative.

Uno di questi agenti, ronacaleret, ha mostrato di indurre aumenti del PTH sierico, la cui durata, tuttavia, è risultata superiore a quella di teriparatide e, forse, troppo lunga, dal momento che un anno di trattamento con questo agente non ha portato a un aumento della massa ossea nelle donne in postmenopausa.

Tuttavia, "un antagonista del recettore sensibile al calcio con un’emivita plasmatica sufficientemente breve potrebbe indurre una secrezione di PTH sufficientemente elevata e di durata sufficientemente breve per stimolare una risposta osteoanabolica simile a quella di una dose farmacologica di PTH umano o teriparatide" scrivono i ricercatori nell’introduzione del lavoro.

MK-5442, sviluppato da Merck, è un agente sperimentale attivo per via orale che agisce come antagonista del recettore sensibile al calcio. L’ipotesi di partenza era che potesse favorire la formazione di nuovo osso stimolando la secrezione di picchi transitori di PTH. Tale ipotesi si fondava su studi preclinici e studi clinici iniziali che avevano mostrato in effetti un aumento della densità minerale ossea (BMD) dopo il trattamento con MK-5442.

Per testarne la validità, un team internazionale di ricercatori coordinato da Johan Halse, della Osteoporoseklinikken di Oslo, in Norvegia, ha effettuato uno studio randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco, di dose-ranging su 383 donne tra i 45 e 85 anni (età media 67 anni), in menopausa da almeno 5 anni, arruolate in diversi ospedali pubblici e privati. Tutte le partecipanti avevano l'osteoporosi ma non avevano mai fatto preso farmaci per curarla, se non integratori di 25-idrossivitamina D.

Le pazienti sono state trattate con quattro diversi dosaggi di MK-5442 (2,5, 5, 7,5, 10 o 15 mg) o placebo ogni giorno per identificare una dose in grado di produrre effetti osteoanabolici senza causare un’eccessiva ipercalcemia. In aggiunta, tutte assumevano anche 1200 mg/die di calcio e 800 UI di vitamina D. Come outcome gli autori hanno valutato i livelli sierici di PTH e di calcio, i marker di turnover osseo, la BMD areale e la sicurezza.

Lo studio doveva durare 2 anni, ma è stato interrotto in anticipo sui tempi, dopo che uno studio simile giapponese ha mostrato un beneficio modesto di questo agente. Le partecipanti allo studio pubblicato sul Jcem sono state quindi trattate in media per 6-12 mesi.

Dopo il trattamento con MK-5442, le pazienti hanno mostrato aumenti transitori dose-dipendenti dei livelli di PTH durati più di 3,5 ore dopo la somministrazione.

Inoltre, dopo 6 mesi i ricercatori hanno trovato aumenti significativi dei marcatori di formazione ossea (peptide N-terminale del procollagene di tipo 1, fosfatasi alcalina osso-specifica) nei gruppi trattati col farmaco sperimentale rispetto al gruppo placebo. I livelli di peptide N-terminale del procollagene di tipo 1. I marcatori di riassorbimento osseo (beta-CrossLaps sierico, N-telopeptide del collagene di tipo 1 urinario) inizialmente sono diminuiti, ma poi hanno mostrato aumenti significativi.

Anche se le variazioni dei marker biochimici indicano nel complesso una risposta anabolica, gli autori non hanno trovato differenze statisticamente significative tra nessuna delle dosi di MK-5442 e il placebo nella variazione percentuale dal basale a 6 mesi della BMD in nessuna delle sedi valutate (colonna lombare, anca in toto, collo del femore o trocantere).

La sicurezza complessiva è risultata simile nei vari gruppi di trattamento, anche se l’ipercalcemia (livello di valle di calcemia ≥ 10,8 mg/dl) è risultata superiore con le dosi più elevate di MK-5442 e ha richiesto una riduzione del dosaggio nel 16% delle pazienti del gruppo trattato con 10 mg e nel 33% di quelle trattate 15 mg. Tuttavia, nessuno degli episodi di ipercalcemia è stato sintomatico.

Per spiegare il mancato effetto sulla BMD del trattamento con MK-5442, gli autori ipotizzano il coinvolgimento di diversi fattori, tra cui il picco relativamente modesto di PTH e la lunga durata dell’aumento dei livelli di PTH dopo la somministrazione dell’antagonista rispetto a teriparatide o al trattamento con PTH esogeno. Tuttavia, aggiungono, “è possibile che l'interazione di MK-5442 a livello delle cellule dell’osso possa aver contribuito all’assenza di efficacia osteoanabolica".

Merck  finora non ha fatto sapere se porterà avanti o meno lo sviluppo di questo antagonista del recettore sensibile al calcio per l’osteoporosi. Tuttavia, MK-5442 non compare più tra i composti della pipeline pubblicata sul sito web dell’azienda, mentre l’unico anti-osteoporosi presente ha un meccanismo d’azione diverso.

Alessandra Terzaghi

J. Halse, et al. A Phase 2, Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Ranging Study of the Calcium-Sensing Receptor Antagonist MK-5442 in the Treatment of Postmenopausal Women With Osteoporosis. JCEM 2014; doi: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2013-4009.
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