Ortopedia e Reumatologia

Artrite reumatoide, come influisce la sospensione di adalimumab sull'outcome remissione?

Solo una minoranza di pazienti con artrite reumatoide (AR) di lungo corso, in remissione clinica di malattia, è in grado di interrompere il trattamento con adalimumab, un farmaco anti-TNF di provata efficacia, senza andare incontro a recidiva di malattia. Questo il responso di uno studio pubblicato online sulla rivista RMD Open - Rheumatic & Musculoskeletal Diseases.

Solo una minoranza di pazienti con artrite reumatoide (AR) di lungo corso, in remissione clinica di malattia, è in grado di interrompere il trattamento con adalimumab, un farmaco anti-TNF di provata efficacia, senza andare incontro a recidiva di malattia.

Il responso proviene da uno studio pubblicato online sulla rivista RMD Open – Rheumatic & Musculoskeletal Diseases.

Razionale dello studio
Il goal attuale del trattamento dell'AR è rappresentato dalla remissione, ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro. Uno step ulteriore è costituito, invece, dal raggiungimento di uno stato sostenuto di remissione, senza la necessità di ricorrere al trattamento continuo con un farmaco biologico – ovvero il raggiungimento di una condizione di remissione “biological-free”.

E' chiaro che il mantenimento di una remissione sostenuta anche dopo interruzione del trattamento con i farmaci anti-TNF potrebbe avere notevoli implicazioni, sia dal punto di vista clinico (safety a lungo termine) che dal punto di vista economico (risparmio sulla spesa sanitaria).

Il trattamento dell'AR con i farmaci anti-TNF viene normalmente eseguito per un tempo indefinito.

Ciò, ricordano gli autori, è dovuto al fatto che gli studi relativi alla possibilità di interrompere il trattamento in quei pazienti che hanno raggiunto la remissione sono molto limitati e contraddittori e, presi nel complesso, si sono focalizzati principalmente su pazienti con malattia all'esordio piuttosto che in pazienti con AR di lungo corso.

Di qui l'obiettivo del trial ADMIRE, che si è proposto di valutare la possibilità di interrompere il trattamento con adalimumab in pazienti con AR di lungo corso, preservando, al contempo, la remissione clinica raggiunta grazie ad una terapia di combinazione che ha abbinato il farmaco anti-TNF con metotressato (MTX).


Informazioni sullo studio e risultati principali
In questo studio, un trial randomizzato, multicentrico, in aperto, sono stati reclutati 31 pazienti con una durata mediana di malattia pari ad 8 anni e un trattamento con adalimumab da almeno 29 mesi (valore mediano). Tutti i pazienti inclusi nello studio erano trattati, al contempo, con MTX a dosaggi uguali o superiori a 10 mg/settimana.

I pazienti avevano un'età media di 61 anni ed erano in prevalenza di sesso femminile (2/3 sul totale). Inoltre, tutti mostravano sieropositività per il fattore reumatoide, mostravano una o più erosioni all'esame radiografico e dovevano essere in remissione stabile, indicata da un punteggio DAS28<2,6 da almeno 3 mesi.

I pazienti sono stati randomizzati, secondo un rapporto 1:1, a continuare il trattamento con adalimumab in associazione con MTX o a seguire un trattamento monoterapico con MTX per 52 settimane. Gli episodi di recidiva erano individuati da punteggi DAS28≥2,6 o da una variazione del punteggio DAS28 (ΔDAS28) of >1,2 rispetto al basale registrati per tutti i time point previsti.

Inoltre, i pazienti sottoposti a trattamento monoterapico con MTX dovevano riprendere il trattamento con adalimumab in presenza di un episodio di recidiva di malattia.

L'endpoint primario dello studio prevedeva la valutazione della proporzione di pazienti in remissione di malattia alla 28esima settimana dall'inizio del trial.

I risultati hanno documentato, a 28 settimane dall'inizio del trattamento, il mantenimento dell'outcome “remissione” nel 94% dei pazienti in trattamento con la terapia originaria di combinazione (15/16) e solo nel 33% dei pazienti che avevano interrotto il trattamento con adalimumab ed erano trattati con MTX (p=0,001).

Non solo: nelle prime 28 settimane, è stato documentato almeno un episodio di recidiva nel 50% dei pazienti in terapia di combinazione e nell'80% dei pazienti trattati con MTX. La differenza, però,
non è risultata statisticamente significativa (p=0,08).

Considerando, invece, il numero di pazienti in recidiva sulla base di una variazione del punteggio DAS28 (ΔDAS28) of >1,2 rispetto al basale, registrata per tutti i time point previsti, questo è stato maggiore nel gruppo trattato con MTX (53%; 8/15) rispetto al gruppo sottoposto a terapia di combinazione (6%; 1/16) (p=0,005).

Lo studio non ha documentato l'esistenza di variazioni funzionali significative o di evidenze di progressione radiografica di malattia in ambo i gruppi.

Tra i fattori individuati che sono stati associati alle recidive di malattia vi sono stati sia una maggior durata di malattia (10,9 anni vs 5,2 anni) che un tempo più lungo dalla diagnosi all'inizio del trattamento con adalimumab (8,5 vs 3 anni).

Quest'ultima osservazione suggerisce che un trattamento più precoce con il farmaco biologico potrebbe aumentare le possibilità per il paziente di rimanere in uno stato di remissione, anche se il numero ridotto di pazienti non consente di trarre conclusioni certe sui possibili fattori prognostici di mantenimento della remissione dopo sospensione del trattamento con adalimumab.

Nel complesso, 9 pazienti hanno ripreso il trattamento con adalimumab dopo un episodio di recidiva e 8 di questi sono andati in tal modo nuovamente in remissione entro 3 mesi, mentre il 9 durante l'ultima visita di follow-up.

Quanto alla safety, i 2 trattamenti (terapia di combinazione e monoterapia con MTX) sono risultati praticamente sovrapponibili in termini di incidenza di eventi avversi (AE).
Tra gli AE seri registrati, va ricordato un caso di frattura di femore nel gruppo sottoposto a trattamento di combinazione e casi singoli di melanoma maligno, pleurite e dolore toracico nel gruppo trattato con MTX.

Implicazioni dello studio
In conclusione, i risultati di questo studio pilota hanno dimostrato come l'outcome “remissione” venga raramente mantenuto in pazienti con AR che sospendono il trattamento con adalimumab. Rispetto ai pazienti che hanno continuato la terapia di combinazione, la proporzione di pazienti con remissione sostenuta nel gruppo trattato solo con MTX è stata significativamente inferiore sia con riferimento all'endpoint primario che per la maggior parte degli endpoint secondari specificati.

Sono necessari, ora, nuovi studi, che rivalutino questi risultati, tenendo presente che le definizione impiegate per indicare gli outcome “recidiva” e “remissione” possono impattare diversamente sull'interpretazione dei risultati.

Nicola Casella

Bibliografia
Chatzidionysiou K, et al "A multicenter, randomized, controlled, open-label pilot study on the feasibility of discontinuation of adalimumab in established patients with rheumatoid arthritis in stable clinical remission" RMD Open 2016; DOI: 10.1136/rmdopen-2015-000133.
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