La terapia di combinazione (infliximab più azatioprina) non dovrebbe essere considerata superiore alla monoterapia, nei casi di colite ulcerosa da moderata a grave, fin quando non ci sarà uno studio che ne dimostrerà l’effettiva superiorità. Questo è quanto emerge da una lettera all’editore, apparsa di recente su Gastroenterology, da parte del Dr. Yeong Yeh Lee gastroenterologo dell’Universiti Sains Malaysia.(1)

Le perplessità descritte nella lettera del Dr. Lee derivano dall’analisi approfondita dei risultati pubblicati in un recente lavoro del Prof. Panaccione in cui gli autori sottolineano come in pazienti con colite ulcerosa (UC) da moderata a grave, naive al trattamento con anti-TNF alfa, la terapia di combinazione con infliximab e azatioprina portasse al raggiungimento della remissione clinica della malattia (senza corticosteroidi) dopo 16 settimane in un più alto numero di pazienti rispetto alla monoterapia.

Questo studio, denominato SUCCESS, è stato di tipo randomizzato in doppio cieco condotto in 62 centri, in cui i ricercatori hanno valutato 239 pazienti, di età dai 18 anni in su, con UC da moderata a grave, determinata attraverso il punteggio Mayo al basale: da 6 a 8 (UC moderata) e da 9 a 12 (UC grave). Tutti i pazienti avevano precedentemente risposto in modo inadeguato a un regime di corticosteroidi con o senza mesalamina per meno di 12 settimane.
I pazienti erano stati quindi assegnati in modo casuale al trattamento con infliximab (IFX), o azatioprina (AZA), o una combinazione IFX/AZA.

Il regime  con IFX consisteva di 5 mg/kg per via endovenosa somministrato alle settimane 0, 2, 6 e 14, oltre a capsule di placebo al giorno. I non-responder a questo trattamento alla settimana 8 venivano trattati con infusioni di placebo alle settimane 8 e 10.

Il regime AZA consisteva di 2.5 mg/kg al giorno di farmaco in capsule, più infusioni IV placebo alle settimane 0, 2 e 6. I pazienti che avevano raggiunto una risposta al trattamento con AZA alla settimana 8, venivano trattati con una infusione di placebo alla settimana 14. I pazienti che non avevano risposto all’ AZA alla settimana 8, venivano sottoposti a infusioni di IFX di soccorso alle settimane 8, 10 e 14, pur continuando il regime AZA.
I pazienti appartenenti alla coorte di trattamento combinato IFX / AZA ricevevano IFX 5 mg/kg alle settimane 0, 2, 6, 14 e 2.5 mg/kg AZA capsule al giorno (quindi lo stesso dosaggio della monoterapia). Coloro che in questo gruppo non avevano risposto alla settimana 8, venivano sottoposti a infusioni di placebo alle settimane 8 e 10.

Alla settimana 16, la remissione senza corticosteroidi si era verificata nel 39.7% (31 su 78) dei pazienti trattati con IFX/AZA vs 22.1% (17 su 77) nel gruppo solo IFX (p= 0.017) e il 23.7% (18 di 76) di quelli nel gruppo solo AZA (p=0.032). Dei pazienti del gruppo trattato con la combinazione, la guarigione della mucosa era stata raggiunta nel 62.8% dei pazienti contro il 54.6% nel gruppo IFX da solo (p=0.295) e il 36.8% nel gruppo solo AZA (p=0.001).

I ricercatori in questo studio riportano due casi di infezioni gravi, uno nel gruppo IFX ed uno nel gruppo AZA. Gli eventi avversi che avevano determinato l'interruzione erano numericamente più alti nel gruppo AZA (8%) rispetto al gruppo IFX (3%) o al gruppo di combinazione (4%), anche se questa differenza non era statisticamente significativa.

Qui nascono i dubbi espressi dal Dr. Lee, come mai c’è una più alta incidenza di eventi avversi nel braccio AZA rispetto al braccio di combinazione? Questo, infatti, sembra verificarsi nonostante le dosi siano comparabili. Il Dr. Lee evidenzia anche una minore prevalenza di reazioni rilevate nel gruppo trattato con IFX  rispetto al gruppo trattato con la combinazione e dichiara "questo risultato non si allinea con i dati ottenuti precedenti."
Infatti, in un lavoro di qualche mese prima (RESTORE 2) condotto su pazienti con psoriasi ma pensato sempre per valutare l’effetto dell’infliximab, gli autori decidono l’interruzione dello studio in seguito alla comparsa di reazioni gravi in seguito all’infusione di IFX (3)

In conclusione, come ha dichiarato lo stesso Dr. Lee: "Sulla base di queste preoccupazioni, siamo scettici della nostra disponibilità per la terapia di combinazione nei casi di UC da moderata a grave. Inoltre, può essere fuorviante per gli autori suggerire che la terapia di combinazione è superiore alla monoterapia, considerando che lo studio non ha in realtà dimostrato una chiara superiorità. Finché non avremo uno studio più robusto, la decisione di proseguire la terapia di combinazione deve essere individualizzata e pesato contro il rapporto rischio-beneficio, così come il costo ".

Emilia Vaccaro
1.    Yeong Yeh Lee. Are We Ready for Combination Therapy in Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis?
Published Online: June 26, 2014. DOI:
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2.    Panaccione R et al. Combination therapy with infliximab and azathioprine is superior to monotherapy with either agent in ulcerative colitis. Gastroenterology. 2014 Feb;146(2):392-400.e3.
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3.    Reich K et al. Efficacy and safety of infliximab as continuous or intermittent therapy in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis: results of a randomized, long-term extension trial (RESTORE2). Br J Dermatol. 2013 Jun;168(6):1325-34. doi: 10.1111/bjd.12404.

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