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Sclerosi multipla, nuovi dati a conferma della terapia orale con dimetil fumarato


12 ottobre 2012

Presentati al 28° Congresso del Comitato Europeo per il Trattamento e la Ricerca sulla Sclerosi Multipla (ECTRIMS) a Lione, Francia, i risultati Preliminari dallo studio di estensione ENDORSE che confermano il profilo di sicurezza degli studi registrativi condotti su dimetil fumarato in pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante remittente (SMRR).

In un’analisi pre-specificata nel protocollo di entrambi gli studi, di dati integrati, o dati pooled, provenienti dagli studi di Fase 3 DEFINE e CONFIRM, il dimetil fumarato ha mostrato effetti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti sulla riduzione di recidive e progressione della disabilità della Sclerosi Multipla (SM), nonché una riduzione dell’attività di malattia valutata tramite parametri di risonanza magnetica (MRI). Inoltre, dati preliminari sulla sicurezza, relativi a uno studio di estensione di Fase 3, indicano che una esposizione prolungata al dimetil fumarato non comporta nuovi segnali di rischio o un peggioramento per quanto riguarda la sicurezza, e che i profili di sicurezza e tollerabilità del farmaco sono compatibili con gli studi precedenti.

“Questi dati confermano ulteriormente i risultati positivi sull’efficacia e la sicurezza dei nostri studi di Fase 3, dimostrando un significativo effetto positivo del BG12 nel trattamento della SM, sulla riduzione delle recidive, delle lesioni cerebrali e della disabilità,” ha dichiarato Alfred Sandrock, M.D., Ph.D., Senior Vice Presidente per lo sviluppo scientifico, capo mondiale della Direzione Medica di Biogen Idec. “Se verrà approvato, il dimetil fumarato potrebbe fornire a gran parte dei pazienti affetti da SM una terapia efficace che abbina il vantaggio della somministrazione orale a un accettabile profilo di tollerabilità.”

 “Questa molecola promette di ampliare l’arsenale terapeutico a disposizione del medico offrendo un meccanismo d’azione nuovo rispetto ai farmaci attualmente disponibili.” commenta la prof.ssa Maria Pia Amato, professore associato di neurologia dell’Università di Firenze. “Il BG-12 attiva la via dell’Nrf-2, ossia agisce sullo stress ossidativo assicurando un effetto antinfiammatorio; inoltre, la capacità di neuroprotezione osservata negli studi preclinici - se confermata nell’uomo - renderebbe questo farmaco un ottimale strumento non solo per ridurre le recidive ma anche per rallentare la progressione della malattia.”

Analisi dei risultati di efficacia dagli studi di fase 3
DEFINE e CONFIRM sono studi randomizzati, in doppio cieco che hanno messo a confronto l’efficacia e la sicurezza del dimetil fumarato 240 mg, somministrato due volte al giorno (BID) o tre volte al giorno (TID), rispetto al placebo, per un periodo di due anni. Nello studio CONFIRM era inserito il glatiramer acetato (GA, 20 mg; iniezione sottocutanea giornaliera) come farmaco comparatore di riferimento. E’ stata effettuata un’analisi integrata dei dati relativi all’efficacia su un campione di oltre 2.300 pazienti che hanno preso parte a questi due studi, al fine di fornire alla comunità scientifica una stima più precisa degli effetti del dimetil fumarato, rispetto al placebo, sulle recidive, la progressione di malattia e i parametri di risonanza magnetica (MRI).

L’analisi dei risultati integrati degli studi DEFINE e CONFIRM sull’efficacia clinica dimostrano che la terapia con il dimetil fumarato porta a una riduzione significativa delle recidive della SM e della progressione della malattia. Rispetto al placebo, a due anni, il dimetil fumarato ha ridotto in maniera significativa:
• Il tasso annualizzato di ricadute (ARR) del 49% sia nel caso di somministrazione due volte al giorno, che tre volte al giorno (p<0,0001 in entrambi i casi)
• La percentuale di pazienti recidivanti del 43% nel caso di somministrazione due volte al giorno, e del 47% nel caso di somministrazione tre volte al giorno (p<0,0001 per entrambe)
• Il rischio di progressione della disabilità confermata a 12 settimane, misurato tramite Expanded Disability Status Scale (EDSS), del 32% nel caso di somministrazione due volte al giorno, (p=0,0034) e del 30% nel caso di somministrazione tre volte al giorno (p=0,0059).

Nel sottogruppo di pazienti sottoposti a risonanza magnetica (MRI) nell’ambito degli studi DEFINE e CONFIRM, il trattamento con il dimetil fumarato, rispetto al placebo, ha portato a un notevole miglioramento dei parametri di risonanza magnetica (MRI) nell’arco di due anni, riducendo:
• Il numero medio di nuove o più estese lesioni iperintense in T2, del 78% nel caso di somministrazione due volte al giorno, e del 73% nel caso di somministrazione tre volte al giorno (p<0,0001 per entrambe)
• Il numero medio di nuove lesioni ipointense in T1 non captanti, del 65% nel caso di somministrazione due volte al giorno, e del 64% nel caso di somministrazione tre volte al giorno (p<0,0001 per entrambe)
• La probabilità di sviluppare un maggior numero di lesioni gadolinio positive (Gd+), dell’83% nel caso di somministrazione due volte al giorno, e del 70% nel caso di somministrazione tre volte al giorno (p<0,0001 per entrambe).

“Questi dati integrati dimostrano che il BG12 ha avuto un effetto significativo su parametri di cui i pazienti affetti da SM sono ben consapevoli - la frequenza delle recidive e la progressione della disabilità” -  ha dichiarato il Prof. Ralf Gold, Ph.D., Direttore del Dipartimento di Neurologia del St. Joseph Hospital / Ruhr-University di Bochum, in Germania. “Come medico che cura pazienti affetti da SM, i grandi risultati ottenuti negli studi di Fase 3 dal BG12 indicano che questo farmaco può offrire una interessante combinazione di efficacia, sicurezza e tollerabilità.” 

”Il farmaco ha dalla sua un profilo di efficacia e sicurezza davvero promettente. Nel mio centro seguiamo da tre anni un gruppo di pazienti arruolati nel primo dei due studi registrativi, il DEFINE disegnato proprio allo scopo di determinare l’efficacia e la sicurezza di questo farmaco: abbiamo osservato una riduzione significativa della percentuale di pazienti recidivanti e delle lesioni cerebrali” - dichiara Carlo Pozzilli, Direttore del Centro di Sclerosi Multipla dell’Ospedale Sant’Andrea di Roma, centro italiano coinvolto nei trial clinici sul BG12. “Il dimetil fumarato può portare un grande beneficio ai pazienti affetti da SM, per una combinazione di sicurezza ed efficacia che, unitamente alla somministrazione orale, assicura un basso impatto in termini di gestione della terapia, sia per il medico che per il paziente.”

I dati integrati degli studi DEFINE e CONFIRM relativi all’efficacia sono riportati in una presentazione orale e due poster:
• Effetti Clinici di BG-12 in Sottogruppi di Pazienti affetti da Sclerosi Multipla Recidivante Remittente: Un’Analisi Integrata degli Studi di Fase 3 DEFINE e CONFIRM
• Efficacia Clinica di BG-12 nella Sclerosi Multipla Recidivante Remittente: Un’Analisi Integrata degli Studi di Fase 3 DEFINE e CONFIRM presentata dal Prof. Ralf Gold nella conferenza di Venerdì, 12 Ottobre 2012 alle ore 14:00 CEST
• Effetti di BG-12 sui parametri di Risonanza Magnetica nella Sclerosi Multipla Recidivante Remittente: Un’Analisi Integrata degli Studi di Fase 3 DEFINE e CONFIRM

Risultati integrati sulla sicurezza
I risultati di sicurezza e tollerabilità sono stati raccolti nell’ambito di tre studi controllati verso placebo (DEFINE, CONFIRM e uno studio di Fase 2 per determinare il dosaggio del farmaco) che hanno coinvolto più di 2.400 pazienti ai quali è stato somministrato placebo oppure 240 mg di dimetil fumarato due o tre volte al giorno. I risultati integrati si sono dimostrati compatibili con i risultati presentati a convegni precedenti. L’incidenza complessiva di eventi avversi (AEs: 92% placebo, 95% BID, 93% TID) ed eventi avversi gravi (SAEs: 21% placebo, 18% BID, 15% TID) si è rivelata simile in tutti i gruppi. Gli eventi avversi (AEs) più comuni associati alla terapia con il dimetil fumarato sono stati flushing (rossore cutaneo) e disturbi gastrointestinali (GI); l’incidenza di questi due eventi è stata più alta durante il primo mese ed è diminuita in seguito.

La conta linfocitica media si è ridotta durante il primo anno di trattamento con il dimetil fumarato e si è poi stabilizzata, mantenendosi entro i limiti di norma per l’intero periodo di trattamento. L’incidenza di eventi epatici e renali è risultata comparabile in tutti i gruppi dello studio. L’incidenza di infezioni gravi (≤2%) e tumori maligni (<1%) era bassa e comunque comparabile in tutti i gruppi di studio. Non sono state riscontrate infezioni opportunistiche.

I dati integrati degli studi DEFINE e CONFIRM relativi alla sicurezza sono stati riportati in un poster:
• Sicurezza e Tollerabilità di BG-12 in Pazienti affetti da Sclerosi Multipla Recidivante Remittente: Un’Analisi Integrata degli Studi Controllati versus Placebo

Risultati Preliminari di Sicurezza dallo Studio di Estensione
Al Congresso sono stati presentati anche dati preliminari positivi provenienti dallo studio ENDORSE, uno studio di estensione di Fase 3 multicentrico, in cieco per quanto riguarda il dosaggio di BG-12 assunto dai pazienti, concepito per valutare la sicurezza e l’efficacia a lungo termine del dimetil fumarato 240 mg somministrato due volte al giorno (BID) o tre volte al giorno (TID). Al momento della valutazione, nell’ambito dello studio ENDORSE, sono stati trattati 1.736 pazienti affetti da SMRR che avevano completato lo studio DEFINE o lo studio CONFIRM.
 
I pazienti trattati per due anni con il dimetil fumarato nell’ambito degli studi DEFINE e CONFIRM hanno proseguito con lo stesso dosaggio di dimetil fumarato (BID o TID) nello studio ENDORSE. I pazienti che avevano assunto placebo o GA (solamente CONFIRM) in precedenza, sono stati randomizzati 1:1 a 240 mg di dimetil fumarato due volte al giorno (BID) o tre volte al giorno (TID).

Al momento dell’analisi, più della metà dei pazienti dello studio ENDORSE erano stati seguiti per oltre un anno. In generale, il profilo di sicurezza dello studio ENDORSE per coloro che erano stati esposti da subito al dimetil fumarato è risultato paragonabile ai risultati di sicurezza evidenziati negli studi DEFINE e CONFIRM. Non sono stati osservati nuovi segnali di rischio per la sicurezza in pazienti che erano stati trattati in precedenza con il dimetil fumarato.

Nello studio ENDORSE, l’incidenza di infezioni gravi era bassa (≤2%) in tutti i gruppi e non si sono registrate infezioni opportunistiche. Non si è registrato un rischio di infezione maggiore nei pazienti sottoposti a trattamento a lungo termine con il dimetil fumarato. L’incidenza complessiva di tumori maligni è risultata bassa (<1%). Il tipo e la frequenza dei tumori maligni osservati nei gruppi di studio erano prevedibili nella popolazione in studio e non è stato osservato alcun pattern specifico di tumori maligni.

Studio DEFINE
DEFINE (Determination of the Efficacy and safety of oral Fumarate IN rElapsing-remitting MS, ovvero Determinazione dell’efficacia e della sicurezza del Fumarato per via orale nella SM recidivante remittente) è uno studio mondiale, randomizzato, in doppio cieco, controllato versus con placebo, con confronto di due dosaggi, per determinare l’efficacia e la sicurezza del dimetil fumarato (240 mg, BID o TID) e che ha coinvolto 1.237 persone affette da SMRR . L’obiettivo primario era stabilire se il dimetil fumarato fosse efficace nel ridurre la percentuale di pazienti recidivanti a due anni. Gli endpoint secondari comprendevano la riduzione del numero di nuove o più estese lesioni iperintense in T2 e di lesioni Gd+ (tramite MRI), la riduzione dell’ARR e la riduzione della progressione della disabilità misurata sulla base della scala EDSS. Ulteriori endpoint comprendevano la sicurezza e la tollerabilità del dimetil fumarato. I risultati dettagliati dello studio DEFINE sono stati presentati al 5° Congresso Triennale Congiunto dei Comitati Europeo ed Americano per il Trattamento e la Ricerca sulla Sclerosi Multipla (ECTRIMS e ACTRIMS) nell’Ottobre 2011.

Studio CONFIRM
Lo studio CONFIRM (COmparator and aN oral Fumarate In Relapsing-remitting MS ovvero Comparatore e fumarato per via orale nella SM recidivante remittente) è uno studio globale, randomizzato, in doppio cieco, controllato versus placebo, con confronto di due dosaggi di BG-12, volto a determinare l’efficacia e la sicurezza del dimetil fumarato, che ha coinvolto 1.430 pazienti affetti da RRMS. Nello studio sono stati valutati due regimi di dosaggio del dimetil fumarato, 240 mg due volte al giorno (BID) e 240 mg tre volte al giorno (TID), oltre ad un altro trattamento attivo, il GA (iniezione sottocutanea giornaliera da 20 mg)come comparatore di riferimento. Sia i gruppi trattati con il dimetil fumarato che quello con il GA sono stati confrontati con il gruppo placebo. L’obiettivo primario era stabilire se il dimetil fumarato fosse efficace nel ridurre il tasso di recidive cliniche a due anni. Tra gli endpoint secondari rientravano la riduzione del numero di nuove o più estese lesioni iperintense in T2 e del numero di lesioni ipointense in T1 non captanti (le MRI sono state effettuate in un sottogruppo di pazienti ); la percentuale di pazienti con recidive e di pazienti con progressione della disabilità misurata sulla scala EDSS. Sono state esaminate anche la sicurezza e la tollerabilità del dimetil fumarato. I risultati dettagliati dello studio CONFIRM sono stati presentati al 64° Meeting Annuale dell’American Academy of Neurology (AAN) nell’Aprile 2012.

Studio ENDORSE
ENDORSE è uno studio di estensione mondiale, in cieco sul dosaggio, attualmente in corso, concepito per determinare la sicurezza e l’efficacia a lungo termine del dimetil fumarato (240 mg, due volte al giorno o tre volte al giorno). Lo studio ha coinvolto 1.738 pazienti affetti da SMRR che avevano completato lo studio  DEFINE o CONFIRM. I pazienti che hanno preso parte allo studio ENDORSE saranno seguiti per un periodo totale di cinque anni. L’obiettivo primario è valutare il profilo di sicurezza a lungo termine del dimetil fumarato. Tra gli obiettivi secondari vi sono: l’efficacia a lungo termine del dimetil fumarato sui parametri clinici e sulle lesioni cerebrali della SM alla risonanza magnetica (MRI) e gli effetti del dimetil fumarato su parametri che misurano la qualità di vita. Secondo le previsioni, la sperimentazione ENDORSE verrà completata nel 2016.
© Riproduzione riservata

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Data ultimo aggiornamento: 21 dicembre 2014

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