ORION-1, positivo il nuovo approccio per ridurre la PCSK-9: l'interferenza con l'RNA-messaggero

Secondo i risultati dello studio ORION-1 - presentati al 66° meeting annuale dell'American College of Cardiology (ACC) in corso a Washington e pubblicati online contestualmente sul "New England Journal of Medicine" - un nuovo approccio per ridurre il colesterolo-LDL (C-LDL) basato sul farmaco inclisiran a RNA-interferenza, fornisce riduzioni significative, dose-dipendenti e sostenute a 180 e 240 giorni dei livelli di C-LDL in pazienti ad alto rischio cardiovascolare.

Secondo i risultati dello studio ORION-1 – presentati al 66° meeting annuale dell’American College of Cardiology (ACC) in corso a Washington e pubblicati online contestualmente sul “New England Journal of Medicine” - un nuovo approccio per ridurre il colesterolo-LDL (C-LDL) basato sul farmaco inclisiran a RNA-interferenza, fornisce riduzioni significative, dose-dipendenti e sostenute a 180 e 240 giorni dei livelli di C-LDL in pazienti ad alto rischio cardiovascolare.

Kausik K. Ray, docente di Sanità Pubblica presso il Dipartimento di Cure Primarie all’Imperial College di Londra (UK), e colleghi hanno valutato sei diverse dosi di inclisiran - che interferisce con l’RNA-messaggero di PCSK9 e quindi con la sua produzione a livello del fegato - in 501 pazienti (età media: 63 anni, donne: 35%) nel trial ORION-1 di Fase 2 in doppio cieco, controllato con placebo.

Circa il 69% dei pazienti era affetto da malattia cardiovascolare aterosclerotica, il 24% aveva il diabete, il 5% era colpito da ipercolesterolemia familiare e il 13% era stato in trattamento per prevenzione primaria. Quando è iniziato lo studio, il 73% dei pazientiera in trattamento con una statina e il 31% assumeva ezetimibe. Gli adulti eleggibili dovevano avere alto rischio di malattia cardiovascolare ed elevati livelli di C-LDL (superiori a 70 o 100 mg/dL per i soggetti con o senza una storia di malattia cardiovascolare aterosclerotica, rispettivamente).

I partecipanti sono stati randomizzati a uno di otto gruppi: una dose di placebo o 200, 300 o 500 mg di inclisiran il giorno 1 o due dosi di placebo o 100, 200 o 300 mg di inclisiran il giorno 1 e il giorno 90. In totale, 497 pazienti hanno ricevuto placebo o inclisiran e sono stati inclusi nell'analisi di efficacia e sicurezza.

Oltre all’endpoint primario di riduzione percentuale rispetto al basale C-LDL-C al 180° giorno, è stato valutato anche il cambiamento nei livelli di PCSK9. I ricercatori hanno condotto valutazioni di fine trial al giorno 210 in alcuni pazienti. Ray all’ACC ha presentato i risultati fino a un massimo di 270 giorni.

Regime basato su due iniezioni sottocutanee, una ogni 3 o 6 mesi
Dopo due dosi di inclisiran, i livelli di LDL-C sono diminuiti rispetto al basale del 34,2% al 44,1% al giorno 90 e del 41,1% al 54,6% al giorno 120. L'endpoint primario di riduzione di LDL-C a 180 giorni è stato ridotto del 27,9-41,9% con un’iniezione sottocutanea e del 35,5-52,6% con due iniezioni contro un aumento del 2,1% nel gruppo placebo (p <0,001). A 240 giorni, le riduzioni di PCSK9 e C-LDL sono rimaste significativamente inferiori rispetto al basale con tutte le dosi studiate di inclisiran.

Due iniezioni di 300 mg di inclisiran hanno prodotto la più grande riduzione di C-LDL, con il 48% dei pazienti trattati con questa dose che ha raggiunto un livello di LDL-C inferiore a 50 mg/dL. Il livello medio basale di C-LDL era di 128,2 mg/dL e il livello basale di PCSK9 basale era di 424,3 ng/mL.

I livelli di PCSK9 sono diminuiti rispetto al basale in media del 59,6%-68,7% nel range delle dosi (da 100 a 500 mg) 14 giorni dopo una iniezione di inclisiran, mentre i livelli di PCSK9 sono aumentati del 3,8% con placebo. A 30 giorni, i livelli di PCSK9 sono diminuiti ulteriormente con inclisiran, dal 66,2% al 74,0% rispetto al basale.

Il tasso di eventi avversi gravi è stato dell'11% con inclisiran e dell'8% con placebo. Reazioni al sito di iniezione si sono verificate nel 5% dei pazienti che hanno ricevuto inclisiran. Le iniezioni sono state eseguite ogni tre o sei mesi. I risultati di questo studio saranno la base per stabilire la dose e il regime di dosaggio per lo studio di outcome cardiovascolare di Fase 3 con questo farmaco.

Risultato ottimale: doppia dose iniziale e seconda iniezione dopo 6 mesi
La dose ottimale di inclisiran è dunque risultata essere quella di 300 mg per due volte. «Con una iniezione di partenza di due dosi, c'è un ulteriore calo PCSK9 (rispetto a una singola dose), e questo ancora una volta si è mantenuto finora, al giorno 270, o a 9 mesi» ha osservato Ray.

«Osservando il giorno 270, si nota che la riduzione percentuale è molto simile a quella che si rileva al giorno 90, suggerendo che questo potrebbe essere un tempo ottimale per la successiva iniezione, ovvero un intervallo di dosaggio di 6 mesi potrebbe essere possibile» ha continuato. «È importante sottolineare che, se si guarda lungo un periodo di 9 mesi, la riduzione media nel tempo di LDL-C è del 50%».

«Tutti i pazienti hanno risposto» ha aggiunto. «La dose ottimale di 300 mg somministrata due volte come regime di partenza sembra consentire un successivo intervallo di dosaggio di 6 mesi. Tutti i pazienti sembravano rispondere e, a 6 mesi, la riduzione media del colesterolo C-LDL era del 52,6%, con una risposta massima di quasi l’81%» ha ulteriormente spiegato.

Lo specifico schema posologico di inclisiran dovrebbe distinguere le potenzialità di questo agente ipocolesterolemizzante rispetto ai più noti anticorpi inibitori della PCSK9 che vengono iniettati ogni poche settimane.

G.O.

Bibliografia:
Ray KK, et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. American College of Cardiology's 66th Annual Scientific Session. Washington, 2017.

Ray KK, Landmesser U, Leiter LA, et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med, 2017 Mar 17. [Epub ahead of print]
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