Risultati contrastanti per l'anti-PCSK9 bococizumab. Benefici solo con alti livelli basali di C-LDL

In un programma clinico che è stato interrotto precocemente, bococizumab, inibitore sperimentale della PCSK9, quando somministrato in aggiunta a una terapia efficace con statine, ha mostrato effetti molto variabili sui livelli di colesterolo-LDL (C-LDL) e non ha portato alcun vantaggio sugli eventi cardiovascolari (CV) nei soggetti con C-LDL inferiore a 100 mg/dL. Peraltro, in pazienti ad alto rischio CV con C-LDL al basale superiore a 100 mg/dL, bococizumab ha ridotto significativamente il rischio di eventi CV del 21% rispetto al placebo. I dati sono presentati all'edizione 2017 dell'American College of Cardiology, in svolgimento a Washington, e pubblicati contestualmente sul "New England Journal of Medicine".

In un programma clinico che è stato interrotto precocemente, bococizumab, inibitore sperimentale della PCSK9, quando somministrato in aggiunta a una terapia efficace con statine, ha mostrato effetti molto variabili sui livelli di colesterolo-LDL (C-LDL) e non ha portato alcun vantaggio sugli eventi cardiovascolari (CV) nei soggetti con C-LDL inferiore a 100 mg/dL. Peraltro, in pazienti ad alto rischio CV con C-LDL al basale superiore a 100 mg/dL, bococizumab ha ridotto significativamente il rischio di eventi CV del 21% rispetto al placebo. I dati sono presentati all’edizione 2017 dell’American College of Cardiology, in svolgimento a Washington, e pubblicati contestualmente sul “New England Journal of Medicine”.

«Questi ultimi risultati supportano l'idea generale che un'ulteriore riduzione di C-LDL, al di là di quanto si possa ottenere con una statina, abbassa ulteriormente i tassi degli eventi CV» ha affermato Paul M. Ridker, cardiologo presso il Brigham and Women 's Hospital di Boston e autore principale dello studio. «È incoraggiante il fatto di avere trovato una riduzione statisticamente significativa degli eventi tra i pazienti più a rischio che avevano i più alti livelli di LDL».

Lo scorso mese di novembre, Pfizer, l’azienda che ha sviluppato il farmaco, alla luce dei dati degli studi SPIRE 1 e SPIRE 2, aveva preso la decisione di interromperne lo sviluppo clinico. La perdita progressiva di efficacia riscontrata nei due studi e le difficoltà nell’affermarsi commercialmente riscontrate dagli altri due farmaci di questa classe, hanno determinato la decisione. Secondo l’azienda americana, bococizumab non sarebbe stato in grado di fornire un reale valore aggiunti a pazienti, medici, o azionisti.

Al momento tutti i trial in corso sono stati dunque interrotti. I risultati finali degli studi portati a termine suggeriscono che il farmaco è sicuro ma al contempo mostrano risultati contrastanti sulla sua efficacia.

La ricerca ha incluso otto trial paralleli condotti con bococizumab. Sei di questi, che insieme hanno visto arruolati 4.449 pazienti, si sono focalizzati sugli effetti di bococizumab sui livelli di C-LDL nel corso del tempo fino a un anno in pazienti con diversi fattori di rischio di base per ipercolesterolemia e malattie cardiache. Gli altri due studi clinici, più ampi, che insieme hanno coinvolto 27.438 pazienti, si sono concentrati sugli outcome CV.

I risultati dei sei studi focalizzati sulla riduzione di C-LDL
Negli studi clinici sono stati arruolati pazienti con una serie di fattori di rischio per malattie cardiache: i partecipanti avevano una malattia CV nota o una combinazione di diabete, malattia renale cronica o malattia vascolare periferica con l'aggiunta di fattori di rischio CV. La maggior parte degli inclusi assumeva anche terapia con statine ad alte dosi per ridurre i livelli di C-LDL. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere bococizumab 150 mg per iniezione sottocutanea o un’iniezione di placebo ogni due settimane.

Nei sei studi focalizzati sui livelli di LDL, bococizumab ha ridotto significativamente il C-LDL, in media del 55% alla 12ma settimana. Tuttavia, questo effetto si è attenuato nel tempo in circa il 10-15% dei pazienti. Inoltre, anche tra i pazienti in cui si è mantenuta la riduzione di C-LDL i trial hanno mostrato ampie variazioni del livello di riduzione raggiunto, con alcuni pazienti che mostravano solo una diminuzione di C-LDL del 15% e altri dell'80%.

Secondo Ridker l'attenuazione della riduzione di C-LDL nel tempo è probabilmente dovuta allo sviluppo di anticorpi anti-farmaco che potrebbero diminuire la quantità di bococizumab nel sangue e, in alcuni pazienti, ridurre notevolmente gli effetti sul C-LDL. Come altri farmaci esistenti, ma a differenza di altri inibitori PCSK9 in fase di sviluppo, bococizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato, ovvero una frazione (in questo caso circa il 3%) dei suoi componenti biologici è non-umano. Questi componenti, ha detto Ridker, potrebbero avere innescato lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco in un sottogruppo di pazienti.

Gli studi SPIRE-1 e SPIRE-2 centrati sugli outcome cardiovascolari
I due studi più ampi, presentati a Washington, erano focalizzati sugli esiti CV. Il primo, denominato SPIRE-1, ha coinvolto 16.817 persone con C-LDL maggiore o uguale a 70 mg/dL. Il secondo, definito SPIRE-2, ha visto l’arruolamento di 10.621 persone con C-LDL maggiore o uguale a 100 mg/dL, un livello che indica alto rischio CV. I pazienti dei trial SPIRE-1 e SPIRE-2 sono stati seguiti per una media, rispettivamente, di 7 e 12 mesi, prima che gli studi venissero interrotti.

L'endpoint primario, analogo per SPIRE-1 e SPIRE-2, era un composito di attacco di cuore non fatale, ictus non fatale, ricovero per angina instabile con necessità di rivascolarizzazione urgente o morte CV. SPIRE-1 non ha mostrato alcuna differenza in questo endpoint tra i pazienti trattati con bococizumab e quelli trattati con placebo.

Nello SPIRE-2 l'endpoint primario si è verificato in 224 pazienti randomizzati a ricevere placebo e in 179 pazienti randomizzati a ricevere bococizumab, che tradotto in termini statistici equivale a una riduzione statisticamente significativa del 21% del rischio tra coloro che assumevano bococizumab a un follow-up medio di 12 mesi.

L'analisi dei risultati combinati di SPIRE-1 e SPIRE-2 ha rivelato che una maggiore riduzione di C-LDL e una più lunga durata di trattamento sono stati entrambi associati a risultati significativamente migliori. I pazienti con riduzione superiore alla media dei livelli di C-LDL avevano una probabilità inferiore del 25% di sperimentare l'endpoint primario rispetto a quelli con riduzione di LDL inferiori alla media. Inoltre, i pazienti trattati con bococizumab per periodi di tempo più lunghi hanno mostrato un rischio significativamente più basso di raggiungere l’endpoint primario rispetto a quelli trattati per periodi più brevi.

Positivi dati di sicurezza ma limiti negli studi
Gli outcome di sicurezza non sono risultati significativamente differenti per bococizumab rispetto al placebo, a eccezione delle reazioni nel sito di iniezione che si sono verificate con maggiore frequenza nei pazienti trattati con bococizumab. Questo dato rafforza ulteriormente la possibilità che il farmaco possa innescare una risposta immunitaria in alcuni pazienti.

«Oltre a sostenere l'ipotesi generale che gli inibitori PCSK9 possono abbassare i tassi degli eventi CV, le differenze in questa classe di farmaci tra gli anticorpi monoclonali terapeutici pienamente umana e umanizzati può essere importante che debba essere presa in considerazione» ha sostenuto Ridker. «Crediamo che le analisi genetiche potrebbe essere molto utile per determinare chi sviluppa o meno anticorpi anti-bococizumab». I risultati degli studi sono limitati dal fatto che i follow-up per SPIRE-1 e SPIRE-2 sono stati interrotti precocemente.

G.O.

Bibliografia:

Ridker PM, et al. Safety and Cardiovascular Event Efficacy of Bococizumab Among 27,000 High Risk Patients. American College of Cardiology's 66th Annual Scientific Session. Washington, 2017.

Ridker PM, Revkin J, Amarenco P, et al. Cardiovascular Efficacy and Safety of Bococizumab in High-Risk Patients. N Engl J Med, 2017 Mar 17. [Epub ahead of print]
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