Studio FOURIER: evolocumab centra gli end point e riduce gli eventi cardiovascolari

Era lo studio più atteso dell'American College of Cardiology e non ha tradito le aspettative. Parliamo dello studio FOURIER i cui dati sono appena stati presentati a Washington. Lo studio ha dimostrato che una terapia mediana di 2,2 anni con evolocumab associata a quella di base con statine ha ridotto del 15% l'end point composito primario (morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale, ospedalizzazione per angina instabile o rivascolarizzazione coronarica).

Era lo studio più atteso dell’American College of Cardiology, e non ha tradito le aspettative. Parliamo dello studio FOURIER i cui dati sono appena stati presentati a Washington.

Lo studio FOURIER ha dimostrato che una terapia mediana di 2,2 anni con evolocumab associata a quella di base con statine ha ridotto del 15% l’end point composito primario (morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale, ospedalizzazione per angina instabile o rivascolarizzazione coronarica) (P<0.001).

Anche il principale end point composito secondario (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale) è stato raggiunto, con una riduzione complessiva del 20% di questi eventi (P<0.001).

“Per la prima volta siamo riusciti a dimostrare, in uno studio dedicato agli outcome, che la riduzione del colesterolo LDL attraverso l’inibizione del PCSK9 risulta in un beneficio cardiovascolare clinicamente significativo” afferma Marc S. Sabatine, M.D., M.P.H., chairman del TIMI Study Group, the Lewis Dexter, MD, Distinguished Chair in Cardiovascular Medicine at Brigham e Women's Hospital, and Professor of Medicine, Harvard Medical School, Boston. “Questi benefici sono stati possibili portando il colesterolo LDL fino a una mediana di 30 mg/dL, molto al di sotto degli attuali target, e più i pazienti rimanevano in trattamento e maggiore era la riduzione del rischio. Tali risultati supportano la necessità di una riduzione del colesterolo LDL molto consistente e a lungo termine in pazienti con malattia cardiovascolare.”

Il beneficio sostanziale è iniziato già a sei mesi di trattamento e ha continuato ad accumularsi lungo il corso di 2,2 anni (mediana dello studio). Infatti, l’ampiezza della riduzione del rischio sull’endopoint composito secondario è cresciuta nel tempo passando dal 16% del primo anno al 25% nel periodo successivo.

In sostanza, lo studio ha stabilito per la prima volta che ridurre al massimo i livelli di C-LDL, oltre quanto già raggiungibile  con la migliore terapia attualmente disponibile, conduce ad un’ulteriore riduzione di eventi cardiovascolari maggiori, compresi infarto, ictus e rivascolarizzazione coronarica.

I pazienti in trattamento con evolocumab hanno ottenuto una riduzione nominale del rischio di infarto del 27% (p<0.001), di ictus del 21% (p=0.01) e di rivascolarizzazione coronarica del 22% (p<0.001). Consistentemente con altri studi clinici con terapie altamente ipolipemizzanti, non si sono osservati effetti sulla mortalità cardiovascolare. Similmente non sono stati riportati effetti sulle ospedalizzazioni per angina instabile. In un’analisi esploratoria, la riduzione del rischio relativo di infarti fatali e non fatali o di ictus è stata del 19% nel primo anno (p=0.003) e del 33% nel periodo successivo (p<0.00001).

Aggiunto alla terapia statinica ottimizzata, Repatha ha ridotto il colesterolo LDL da una mediana di 92 a 30 mg/dL, una riduzione del 59% alla settimana 48 che è stata mantenuta per tutta la durata dello studio. Alla settimana 48, il C-LDL è stato ridotto ad almeno 25 mg/dL nel 42% dei pazienti trattati con Repatha rispetto a una percentuale inferiore al 0.1% nel gruppo trattato con placebo (p<0.001). Inoltre il trattamento con Repatha ha avuto effetti positivi anche sugli altri parametri lipidici.

Disegno dello studio FOURIER
Lo studio FOURIER (Further Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) è un trial multinazionale di fase 3 in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo che ha arruolato 27. 564 pazienti.

Il trial ha arruolato pazienti con anamnesi di con anamnesi di infarto miocardico, ictus ischemico o arteriopatia periferica sintomatica e un LDL ≥70 mg / dL o un non-HDL-C ≥100 mg / dL in terapia ottimizzata con statine.

La terapia con statine ottimizzata è stata definita con l’assunzione di atorvastatina 20 mg al giorno o equivalente con una raccomandazione per atorvastatina 40 mg/die o equivalente.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere evolocumab per via sottocutanea alla dose di  140 mg ogni due settimane o 420 mg al mese o placebo per via sottocutanea ogni due settimane o mensile.

Lo studio è proseguito fino a che almeno 1.630 pazienti non avessero sperimentato l’endpoint secondario principale (evento cardiovascolare maggiore (MACE),  morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus).

Buone anche la tollerabilità e la sicurezza
Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza in questo ampio studio clinico che ha incluso circa 60.000 pazienti–anno di follow up, considerando anche la valutazione dei pazienti che hanno raggiunto livelli molto bassi di C-LDL. In particolare, non sono state evidenziate differenze degne di nota tra gruppi di trattamento nella frequenza totale degli eventi avversi, degli eventi avversi seri o degli eventi avversi che hanno portato alla sospensione del farmaco in studio. Allo stesso modo, sono risultati simili tra i due gruppi di trattamento le frequenze di: diabete di nuova insorgenza (8.1% evolocumab; 7.7% placebo), effetti collaterali muscolari (5.0% evolocumab; 4.8% placebo), cataratta (1.7% evolocumab; 1.8% placebo), eventi avversi neurocognitivi (1.6% evolocumab; 1.5% placebo) e reazioni allergiche (3.1% evolocumab; 2.9% placebo).