Studio FOURIER, un commento "a caldo" del prof. Alberto Zambon

Poche ore fa, al congresso dell'American College of Cardiology, è stato presentato in anteprima mondiale lo studio FOURIER, il primo trial che ha dimostrato su larga scala l'effetto sugli end point clinici dei nuovi anticorpi monoclonali anti PCSK9, in questo caso evolocumab. Ne abbiamo parlato telefonicamente con il prof. Alberto Zambon, presente al congresso americano per farci dare un commento qualificato, visto che arriva da uno dei massimi lipidologi italiani che lavora all'Università di Padova.

Poche ore fa, al congresso annuale dell’American College of Cardiology in corso a Washington, è stato presentato in anteprima mondiale lo studio FOURIER, il primo trial che ha dimostrato su larga scala l’effetto sugli end point clinici dei nuovi anticorpi monoclonali anti PCSK9, in questo caso evolocumab.

Ne abbiamo parlato telefonicamente con il prof. Alberto Zambon, presente al congresso americano per farci dare un commento qualificato, visto che arriva da uno dei massimi lipidologi italiani che lavora all’Università di Padova

Perché è importante questo trial? «E’ il primo studio che valuta l’effetto su end point clinici dei nuovi anticorpi monoclonali anti PCSK9, in questo caso evolocumab. FOURIER ha valutato, in 27 mila pazienti a rischio CV  molto alto, l’incidenza di eventi cardiovascolari  verificatisi durante il trattamento, confrontando un gruppo trattato con  statine a moderata (30% dei pazienti nel FOURIER)) o elevata efficacia (70%) , con un gruppo di pazienti che oltre alla terapia con statina ad elevata efficacia veniva  trattato con l’anticorpo monoclonale.

FOURIER è un trial di dimensioni mai raggiunte in studi sull’efficacia di terapie ipolipemizzanti nella prevenzione di eventi CV, parliamo di oltre 27mila pazienti a rischio cardiovascolare molto elevato (anamnesi di infarto miocardico, ictus ischemico o arteriopatia periferica sintomatica). Chi aveva livelli di LDL ≥70 mg / dL o non-HDL-C ≥100 mg / dL veniva arruolato nello studio FOURIER. La media del colesterolo LDL di partenza era di 92 mg/dl. Valori quindi già molto ridotti che alla fine dello studio si sono ulteriormente abbassati a 30 mg/dL con una riduzione del 60% nel gruppo di pazienti in terapia con evolocumab e statina.

Terzo aspetto di cui tenere conto è che i pazienti, a rischio cardiovascolare molto elevato, erano già trattati in maniera efficace con i farmaci attuali, statine in primis e che partivano da livelli di colesterolo già abbastanza ridotti. La maggior parte dei pazienti (70%) erano infatti in terapia con statine ad elevata efficacia (atorvastatina 20 mg o 40 mg).»

Qual è stata l’efficacia?
«L’end point secondario (morte cardiovascolare, infarto miocardico ed ictus non fatali) che annoverava i cosiddetti “hard end-point clinici” è risultato ridotto del 20% nei pazienti in evolocumab e statina rispetto al gruppo trattato con statina. Per quanto concerne i singoli end point, abbiamo avuto una riduzione del 21% dei casi di ictus e del 27% degli infarti del miocardio. L’end point primario si è comunque ridotto del 15%.

Come commenta questi dati? «Questi risultati sono stati ottenuti dopo soli due anni di follow-up medio e in pazienti già trattati in maniera quasi ottimale, secondo gli standard attuali. Se guardiamo indietro al 4S, il famoso studio del 1994 condotto con la simvastatina in pazienti ipercolesterolemici con pregresso infarto miocardico, il braccio di controllo era costituito veramente dal placebo. All’epoca, l’incidenza di eventi cardiovascolari fatali e non fatali per questo tipo di pazienti a rischio cardiovascolare molto elevato, se non trattati, era del 25% all’anno. Quella attuale è scesa al 5%. Questi passi da gigante si devono non solo all’introduzione delle statine ma anche al miglioramento della terapia antiipertensiva, anticoagulante e antiaggregante. Tutto ciò ha portato l’asticella di partenza del FOURIER molto più in alto. Con lo studio FOURIER il punto di partenza era già molto buono e non era facile migliorare ulteriormente come invece è successo.»

Perché, pur riducendo ictus e infarti del miocardio, il farmaco non ha influito sulla mortalità? «La risposta è duplice. Da una parte la durata troppo breve del trial, due soli anni. L’altro punto è il background iniziale. I pazienti del FOURIER erano già trattati al meglio delle attuali conoscenze. Se lo studio fosse stato condotto con la popolazione dello studio 4S che partiva da valori iniziali di LDL-C di 190 mg/dl (FOURIER 92 mg/dl) i dati sarebbero stati ben diversi.
La riduzione di eventi cardiovascolari che si ottiene con un farmaco ipolipemizzante dipende infatti dal rischio CV del paziente (più è alto maggiore il beneficio), dall’efficacia del farmaco, ma anche dal punto di partenza delle LDL del paziente cui lo si somministra, più è alto maggiori sono i benefici ottenibili. Tutti questi elementi vanno presi in considerazione quando si valuta la  sostenibilità economica della terapia.»

Dal punto di vista della sicurezza cosa si è visto? «Si è confermata la ottima tollerabilità del farmaco. Questa deriva anche dalla sua natura di anticorpo monoclonale interamente umano. In questo senso si differenzia da un altro farmaco della stessa classe, il bococizumab, che invece è umanizzato (nella struttura anticorpale persiste una parte non umana di origine animale): l’utilizzo di bococizumab si è associato allo sviluppo, in una percentuale significativa di pazienti, di anticorpi diretti contro lo stesso farmaco che ne hanno compromesso l’efficacia ed hanno portato alla sospensione del programma di studi con tale farmaco (SPIRE 1 e SPIRE 2).»  Nello studio FOURIER nessuno dei 13700 pazienti cui è stato somministrato evolocumab ha sviluppato anticorpi contro il farmaco.

In sintesi? «Lo studio di oggi ha chiuso il cerchio su questi farmaci e su evolocumab in particolare. La conferma dell’efficacia e della sua sicurezza sono oramai indiscutibili. Rimane ovviamente da stabilire il giusto ruolo in terapia che dovrà tenere conto anche di considerazioni farmaco economiche e di budget impact. »