Ca del colon-retto metastatico, efficace doppio attacco anti-HER2

La combinazione di trastuzumab con l'inibitore delle tirosin chinasi (TKI) lapatinib ha portato a una percentuale di risposta obiettiva complessiva del 30% in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico HER2-positivo pesantemente pretrattati.

La combinazione di trastuzumab con l’inibitore delle tirosin chinasi (TKI) lapatinib ha portato a una percentuale di risposta obiettiva complessiva del 30% in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico HER2-positivo pesantemente pretrattati.

Il dato, che suggerisce la possibilità di una nuova terapia mirata per le linee avanzate di trattamento nei pazienti portatori di quest’alterazione, arriva dallo studio HERACLES, un trial multicentrico italiano appena presentato al congresso dell’American Association for Cancer Research (AACR), a Washington.
 
Su 33 pazienti, due hanno raggiunto una risposta completa e otto una risposta parziale, mentre 13 hanno raggiunto una stabilizzazione della malattia, con una percentuale di beneficio clinico totale, al momento del cutoff dei dati (il 28 febbraio) pari al 70%.


“Nel cancro del colon-retto c'è un grosso bisogno insoddisfatto” ha detto l'autrice principale dello studio, Silvia Marsoni, a capo dell'unità di medicina di precisione dell’Istituto di Candiolo, Fondazione del Piemonte per l'Oncologia-IRCCS di Torino.


“La combinazione dei due farmaci ha avuto davvero un grosso impatto sul tumore e rappresenta un potenziale nuovo trattamento chemo-free per la un sottogruppo significativo di pazienti” ha detto la Marsoni in conferenza stampa, sottolineando che uno dei due che ha ottenuto una risposta completa è ancora vivo, senza evidenza di malattia, a quasi 36 mesi dall'inizio del trattamento e che questa è una buona durata della risposta.


Inoltre, l’oncologa ha fatto notare come la percentuale di risposta ottenuta sia migliore rispetto a quella che si ha con i regimi standard di terza linea, che va dal 5% nel caso della chemioterapia al 15% per i trattamenti anti-HER2, e paragonabile a quella che si ottiene con gli inibitori di PD-1 (circa il 35%) nelle forme con alta instabilità dei microsatelliti.


Nel complesso, una funzione anomala del gene HER2 si riscontra nel 3% dei casi di carcinoma del colon-retto metastatico e amplificazioni e mutazioni si verificano nel 6-8% dei tumori del colon retto con RAS/RAF wild-type, una categoria che a sua volta rappresenta circa il 60% dei tipi di tumore. Visto il numero di pazienti che ogni anno in tutto il mondo scopre di avere un tumore al colon-retto e il fatto che la metà di questi pazienti svilupperà metastasi, il numero di soggetti che potrebbero essere presi in considerazione per la terapia mirata anti-HER2 rappresenta un sottogruppo di dimensioni non indifferenti, ha sottolineato la Marsoni.


Inoltre, in studi preliminari, il doppio blocco di HER2 con trastuzumab e lapatinib ha mostrato di inibire la crescita tumorale, mentre ognuno dei due agenti utilizzato come agente singolo no.


Sulla base di questi presupposti, i ricercatori italiani, hanno effettuato lo studio HERACLES, al quale hanno partecipato quattro centri italiani (oltre al centro di Candiolo, anche il Niguarda di Milano, l’Istituto Oncologico Veneto di Padova e la Seconda Università degli Studi di Napoli) e 33 pazienti con tumori HER2-positivi e RAS wild-type, risultati refrattari ai trattamenti standard, tra cui gli inibitori dell’EGFR cetuximab e panitumumab.


“Si trattava di pazienti pesantemente pretrattati e il 75% aveva già provato quattro o più trattamenti” ha spiegato l’oncologa.
Tutti i partecipanti sono stati trattati con trastuzumab per via endovenosa con una dose di carico pari a 4 mg/kg seguita da 2 mg/kg alla settimana, mentre lapatinib è stato somministrato per via orale alla dose di 1000 mg al giorno. Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia.


L'obiettivo primario era la percentuale di risposta obiettiva, valutata in modo centralizzato da revisori indipendenti, mentre gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sicurezza.


I due pazienti che hanno ottenuto una risposta completa sono tuttora liberi da malattia, ed entrambi avevano tumori che si erano dimostrati refrattari a cetuximab e resistenti a tutti i trattamenti standard.


La combinazione si è dimostrata più efficace nei pazienti che presentavano un maggior numero di copie di HER2. Infatti, il tempo mediano alla progressione è stato di più di 12 mesi nei pazienti i cui tumori avevano 10 o più copie del gene contro 8 mesi per quelli che avevano meno di 10 copie.


La Marsoni ha anche sottolineato che il regime sperimentale è stato ben tollerato. “Abbiamo utilizzato una dose di lapatinib più bassa di circa il 20% rispetto a quella che viene utilizzata nel cancro al seno per evitare la tossicità gastrointestinale” ha spiegato l’autrice.


Su 33 pazienti, solo sei (il 18%) hanno manifestato effetti collaterali di grado 3, tra cui stanchezza, eruzioni cutanee e un aumento della bilirubina. Per quanto riguarda le tossicità di grado lieve, 25 pazienti hanno manifestato diarrea, 13 stanchezza e 22 reazioni cutanee.


Nessun paziente ha manifestato tossicità potenzialmente letali e nessuno ha abbandonato lo studio a causa di eventi avversi, ha riferito l’oncologa. Inoltre, ha aggiunto, più del 50% dei pazienti è rimasto in terapia per almeno 6 mesi.


 “In conclusione, possiamo dire che, anche se tra i pazienti con cancro del colon quelli HER2-positivi sono solo il 3% della popolazione, questo sottogruppo rappresenta comunque una fetta piccola, ma importante, della torta, che può essere trattata efficacemente con un nuovo regime che non prevede la chemioterapia. Abbiamo un nuovo potenziale trattamento per questa popolazione” ha detto la Marsoni.


Alessandra Terzaghi


S. Siena, et al. Final results of the HERACLES trial in HER2-amplified colorectal cancer. AACR 2017; abstract CT005.
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