Artrite reumatoide, tofacitinib, in combinazione con terapia convenzionale, migliora gli esiti riferiti dai pazienti

I pazienti con artrite reumatoide (AR) trattati con tofacitinib, in associazione a terapia convenzionale pregressa e di background con DMARDs, mostrano un miglioramento sostenuto significativo dal punto di vista statistico e clinico degli outcome riferiti dai pazienti rispetto a quelli trattati con placebo. Lo dimostrano i risultati di uno studio di Fase 3 di recente pubblicazione su Arthritis Research & Therapy, noto con la sigla ORAL SYNC.

I pazienti con artrite reumatoide (AR) trattati con tofacitinib, in associazione a terapia convenzionale pregressa e di background con DMARDs, mostrano un miglioramento sostenuto significativo dal punto di vista statistico e clinico degli outcome riferiti dai pazienti rispetto a quelli trattati con placebo.

Lo dimostrano i risultati di uno studio di Fase 3 di recente pubblicazione su Arthritis Research & Therapy, noto con la sigla ORAL SYNC (1).

Razionale dello studio
Tofacitinib è un inibitore selettivo delle chinasi Janus (JAK) Si tratta di enzimi che trasducono segnali intracellulari dai recettori della superficie cellulare provenienti da una serie di citochine e fattori di crescita. Tofacitinib inibisce preferenzialmente JAK1 e JAK3 portando a una attenuazione di segnalazione di interleuchine (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) e di interferoni di tipo I e tipo II. Il risultato finale dell’azione del farmaco è una modulazione della risposta immunitaria e infiammatoria.

Il farmaco si è dimostrato efficace e sicuro nel ridurre i segni e i sintomi di AR e nell'indurre miglioramenti significativi degli outcome riferiti dai pazienti sia in monoterapia che in combinazione con DMARDs.

“Lo studio di Fase 3 ORAL Sync, un trial randomizzato e controllato della durata di 12 mesi, ha valutato l'efficacia del trattamento con tofacitinib in combinazione con dosi stabilizzate di DMARDs in pazienti adulti con AR e risposta insoddisfacente pregressa ai DMARDs e ai DMARDb – ricordano gli autori nell'introduzione allo studio”.

Tofacitinib, somministrato due volte al giorno ai dosaggi di 5 e 10 mg, ha determinato un miglioramento rapido e significativo dal punto statistico e clinico dei segni e dei sintomi di AR e della funzione fisica, con un profilo di safety consistente con quello osservato in altri trial di fase III (2).

Nello specifico, i pazienti trattati con tofacitinib hanno sperimentato variazioni medie,  rispetto al basale, dell'indice di disabilità HAQ-DI e dell'indice FACIT-F [the Functional Assessment of Chronic Illness Therapy–Fatigue - un indice comprendente 13 domande relative alla fatigue  avente un range compreso tra 0 (massima fatigue) e 52 (assenza di fatigue)] statisticamente significative rispetto al placebo.

Nello studio appena pubblicato, invece, si fa riferimento ad ulteriori outcome riferiti dai pazienti, quali la qualità della vita legata allo stato di salute (HRQOL).

Disegno dello studio e risultati principali
Nello studio ORAL SYNC, 705 pazienti con AR attiva e risposta insoddisfacente pregressa alla terapia con almeno un DMARD, erano stati randomizzati, secondo lo schema 4:4:1:1 al trattamento bis die con 5 o 10 mg di tofacitinib, placebo aggiunto a 5 mg di tofacitinib o a 10 mg di tofacitinib in combinazione con un trattamento di background con un DMARDs.

Nel nuovo studio pubblicato, gli outcome riferiti dai pazienti considerati sono stati, rispettivamente, la valutazione globale dell'artrite (PtGA), quella del dolore artritico, l'indice di disabilità HAQ-DI, l'indice SF-36, l'indice FACIT-F e gli outcome medici riferiti al sonno (MOS Sleep).

Scorrendo i risultati, a 3 mesi, il trattamento bis die con tofacitinib 5 mg e 10 mg ha determinato miglioramenti statisticamente significativi di entità maggiore rispetto al basale del PtGA, del dolore artritico e del punteggio HAQ-DI rispetto al placebo (p<0,0001).

La proporzione di pazienti che ha sperimentato incrementi superiori alle minime differenze clinicamente rilevanti degli indici PtGA, dolore e HAQ-DI a e mesi è risultata significativamente superiore in entrambi i gruppi trattati ai 2 dosaggi di tofacitinib vs placebo (P<0,0001).

In secondo luogo, il trattamento con l'inibitore di Jak chinasi ad entrambi i dosaggi è risultato associato a miglioramenti significativi rispetto al placebo (p<0,05) dei punteggi relativi alla componente fisica e mentale dell'indice SF-36.

Infine, last but not least, il trattamento con tofacitinib ad entrambi i dosaggi è risultato associato a miglioramenti statisticamente significativi di entità maggiore vs placebo del punteggio FACIT-F legato all'astenia.

Implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio hanno sottolineato come “l'importanza clinica di questi risultati sia suffragata da proporzioni significativamente maggiori di pazienti afferenti ai due gruppi trattati con tofacitinib con miglioramenti degli outcome riferiti dai pazienti superiori alle differenze minime clinicamente rilevanti di questi parametri”.

“Fatta la sola eccezione del dominio emozionale del punteggio SF-36 con il dosaggio inferiore di tofacitinib – continuano gli autori – i miglioramenti osservati degli outcome riferiti dai pazienti sono risultati significativi dal punto di vista statistico e clinico con entrambi i dosaggi dell'inibitore di Jak chinasi, generalmente di entità maggiore con il dosaggio di farmaco più elevato, e consisenti con i risultati primari del trial”.

Non solo: i risultati del trial sono risultati sovrapponibili con quelli riportati in altri trial clinici randomizzati di Fase III sull'impiego di tofacitinib nell'AR [pazienti con risposta inadeguata al metotressato (ORAL Standard trial) oppure con risposta insoddisfacente ai DMARDb (ORAL Step trial)], nonché con i risultati di altri trial condotti con DMARDb (adalimumab, etanercept, golimumab, infliximab e tocilizumab) in popolazioni con risposta insoddisfacente ai DMARD.

In conclusione, nonostante alcuni limiti metodologici intrinseci dello studio (breve durata di esposizione al placebo, mancata stratificazione dei pazienti in base alla terapia di background con DMARDs), questo trial è stato in grado di dimostrare che la somministrazione di tofacitinib a 5 e a 10 mg bis die, in combinazione con DMARDs di background, comporta un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo di un ampio range di outcome riferiti dai pazienti rispetto vs placebo in pazienti con AR e risposta insoddisfacente pregressa a DMARDs e DMARDb.

Le variazioni osservate rispetto al basale sono state sostenute fino ad un anno e suffragano l'evidenza secondo la quale il trattamento con tofacitinib migliora il dolore, la funzione fisica, l'HRQOL, la fatigue e il sonno, oltre che l'attività di malattia.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Strand V et al. Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Patients With Active Rheumatoid Arthritis: Patient-Reported Outcomes From a Phase III Randomized Controlled Trial. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017(4): 592–598
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2) Kremer J, Li ZG, Hall S, Fleischmann R, Genovese M, et al. Tofacitinib in combination with nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2013;159:253–61.