BPCO, alcuni polimorfismi genetici influenzano gli outcome di malattia

Una variazione genetica giÓ associata ad un cattivo controllo dell'asma sembra condizionare negativamente anche gli outcome di BPCO. E' quanto dimostra uno studio pubblicato su Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, che potrebbe avere ripercussioni sull'ottimizzazione della terapia di questi pazienti.

Una variazione genetica già associata ad un cattivo controllo dell'asma sembra condizionare negativamente anche gli outcome di BPCO.

E' quanto dimostra uno studio pubblicato su Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, che potrebbe avere ripercussioni sull'ottimizzazione della terapia di questi pazienti.

Razionale dello studio
Nel corso degli ultimi anni, l'attenzione della ricerca si è rivolta alla comprensione del ruolo patogenetico di alcuni fattori genetici sulla farmacoterapia delle malattie ostruttive respiratorie. In particolare, alcuni gruppi si sono focalizzati sul ruolo potenziale esercitato dal gene che codifica per l'espressione dei recettore adrenergici beta-2 (ADRB2).

“E' noto, infatti – spiegano gli autori nell'introduzione allo studio - come questi recettori siano ampiamente espressi a livello del tessuto polmonare e come la loro attivazione sia responsabile della dilatazione del lume bronchiale - come risultato di un ridotto tono muscolare della parete bronchiale e di un effetto anti-inflammatorio - nonché del miglioramento della clerance mucociliare dell'epitelio respiratorio”.

“Inoltre – aggiungono – i recettori adrenergici beta-2 funzionano da sito bersaglio dei farmaci beta-2 mimetici, uno dei principali gruppi di agenti farmacologici utilizzati nel trattamento dell'asma e della BPCO”.

L'omozigosi Arg/Arg a livello del codone 16 del gene ADRB2 è da tempo considerata in letteratura come un fattore in grado di predisporre i pazienti asmatici ad una risposta qualitativamente ridotta ai farmaci beta-2 mimetici o, in alternativa, ad un peggioramento del controllo di malattia.

La presenza di dati non conclusivi sul ruolo di questo polimorfismo sulla risposta agli agonisti del recettore beta-2 nella BPCO ha sollecitato la messa a punto di questo studio, che si è proposto di verificare se i polimorfismi a singolo nucleotide (SNP), in corrispondenza del codone 16  e del codone 27 potessero esercitare un effetto negativo sugli indicatori clinici di BPCO.

Disegno dello studio e risultati principali
Per effettuare l'analisi genetica, i ricercatori hanno esaminato le varianti del gene ADRB2 in campione ematici prelevati da pazienti con BPCO di grado stabilizzato.

Inoltre, hanno raccolto dati relativi al decorso di malattia durante i 12 mesi precedenti l'inizio dello studio, prendendo in considerazione la frequenza delle esacerbazioni di malattia necessitanti di ospedalizzazione nonché l'impiego di antibiotici e di CS sistemici.

Dall'analisi genetica sono emerse differenze significative tra i pazienti con omozigosi Arg/Arg, eterozigosi Arg/Gly e omozigosi Gly/Gly in corrispondenza del codone 16 del gene ADRB2.

In particolare, è emerso che l'omozigosi Arg/Arg era associata alla probabilità, significativamente più elevata, di andare incontro a due o a più cicli di antibiotico-terapia: infatti, la percentuale di pazienti che necessitava di almeno due cicli di antibiotico-terapia era pari al 33% nei pazienti con omozigosi Arg/Arg, a fronte di un 16,4% di pazienti con eterozigosi Arg/Gly e di nessun paziente con omozigosi Gly/Gly in corrispondenza del codone 16 del gene in questione.

Non solo: dai risultati è emerso anche che il polimorfismo Arg/Arg era associato ad un ricorso significativo alla terapia con CS: la percentuale di pazienti necessitante di tre o più cicli di trattamento sistemico con CS è stata pari, infatti, al 16,7% rispetto a nessun paziente con gli altri due polimorfismi testati.

Ciò nonostante, i ricercatori non hanno documentato l'esistenza di differenze statisticamente significative  tra i 3 gruppi di pazienti in termini di numero di ospedalizzazioni avvenute nel corso dei 12 mesi precedenti l'inizio dello studio.

Infine, a differenza di quelli al codone 16 appena osservati, i polimorfismi al codone 27 non hanno mostrato un impatto significativo sia sulle ospedalizzazioni, che sul numero di cicli di antibiotico-terapia o di trattamento sistemico con CS.

Implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio hanno sottolineato come “la maggioranza dei ricercatori si focalizzi sull'effetto broncodilatatore sostenuto dall'attivazione dei recettori adrenergici beta-2, e meno sul fatto che questi recettori sono coinvolti anche nella inibizione della degranulazione delle mastocellule, nella chemiotassi, nell'adesione e attivazione dei leucociti, come pure nel miglioramento della clearance mucociliare dell'epitelio respiratorio”.

“I risultati di questo studio hanno confermato che il genotipo Arg/Arg in corrispondenza del codone 16 del gene ADRB2 predispone i pazienti a manifestazioni clinicamente più severe di malattie respiratorie da ostruzione”.

Gli autori dello studio hanno anche notato come le differenze di effetto dei polimorfismi genetici a carico del gene ADRB2 potrebbero essere anche frutto dell'esistenza di differenze di impiego degli steroidi inalatori (ICS), dal momento che questi farmaci potrebbero prevenire la desensitizzazione del recettore adrenergico beta-2.

Alcuni studi precedentemente condotti, infatti, hanno dimostrato come il mancato utilizzo degli ICS nei pazienti asmatici con il fenotipo Arg/Arg si associ ad una probabilità pressochè raddoppiata di andare incontro ad asma non controllato, rispetto ai pazienti con omozigosi Gly/Gly.

Mentre, pertanto, si raccomanda che i pazienti asmatici siano trattati con ICS in associazione con beta-2 mimetici, sembra emergere come una fetta considerevole di pazienti con BPCO non debba essere trattata con GC.

“Pertanto – concludono i ricercatori – non si può escludere che un corso più severo di asma o di BPCO in pazienti con omozigosi Arg/Arg in corrispondenza del codone 16 del gene ADRB2 non dipenda esclusivamente dalla tipologia di polimorfismo ma anche dalla mancanza di somministrazione di ICS”.
 
Nicola Casella

Bibliografia
Emeryk-Maksymiuk J et al. Beta-2-adrenoreceptor polymorphism at position 16 determines the clinical severity of chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics  Volume 43, April 2017, 1–5.
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