Ipertensione arteriosa polmonare, conferme di efficacia per sildenafil al dosaggio approvato

Il trattamento con sildenafil 20 mg in dose tripla giornaliera sembra essere più efficace del trattamento con dosaggi inferiori, stando ai risultati di uno studio multicentrico internazionale pubblicato su BMC Pulmonary Medicine.

Il trattamento con sildenafil 20 mg in dose tripla giornaliera sembra essere più efficace del trattamento con dosaggi inferiori, stando ai risultati di uno studio multicentrico internazionale  pubblicato su BMC Pulmonary Medicine (1).

Uno studio pubblicato nel lontano 2005 aveva dimostrato che l'inibitore della fosfodiesterasi 5 (PDE5) (ai dosaggi di 20, 40 e 80 mg tid) era stato in grado di migliorare la distanza percorsa al test della deambulazione 6MWD (utilizzato per stimare la capacità di esercizio) in maniera pressochè sovrapponibile nei pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Ciò aveva portato all'approvazione del dosaggio minore tra i 3 testati (20 mg) (2).

La mancata dose-dipendenza osservata in questo studio ai dosaggi sopra-indicati ha sollecitato la messa a punto di questo nuovo studio, che si è proposto di verificare se dosaggi inferiori a quello approvato (20 mg tid) risultassero meno efficaci.

I ricercatori, dislocati in 34 centri situati negli USA, in Brasile, in Russia e in vari paesi dell'Asia e dell'Europa (tra i quali l'Italia) hanno randomizzato 120 pazienti con PAH al trattamento per 12 settimane con una delle dosi di sildenafil previste dal protocollo (1, 5 o 20 mg tid).

Quelli che avevano completato la fase dello studio in doppio cieco sono automaticamente stati inclusi in una fase di estensione del trial, in aperto, di durata paragonabile alla prima fase (12 settimane), durante la quale sono stati trattati con il farmaco al dosaggio approvato di 20 mg tid.

L'endpoint primario dello studio consisteva nel misurare le variazioni di distanza percorsa al test 6MWT per ciascuna delle dosi previste dallo studio.

Tra gli obiettivi secondari dello studio, invece, vi era la valutazione della safety e della tollerabilità del trattamento a dosi ridotte di sildenafil durante le 12 settimane di trattamento e la valutazione degli effetti del farmaci sui marker biologici di progressione di PAH.

Nonostante i ricercatori abbiano interrotto prematuramente lo studio per ragioni non dipendenti dalla safety del trattamento (lo studio è stato condotto su 129 dei 219 inizialmente pianificati), i risultati hanno inequivocabilmente dimostrato che 12 settimane di trattamento con 20 mg di sildenafil erano in grado di garantire un miglioramento della capacità di esercizio (distanza percorsa al test 6MWT) statisticamente superiore rispetto a quello ottenuto dal trattamento con 1 mg tid di farmaco (p=0,011). Ciò, invece, non è avvenuto rispetto al dosaggio di 5 mg tid.

Dopo 24 settimane, ancora una volta il miglioramento della distanza percorsa al test 6MWT è risultato statisticamente più elevato nei pazienti inizialmente randomizzati a 20 mg tid di sildenafil rispetto ai dosaggi inferiori previsti dal protocollo (74 vs 50 e 47 m, rispettivamente).

Passando agli endpoint secondari dello studio, i risultati a 12 settimane hanno documentato l'esistenza di variazioni dei parametri emodinamici generalmente piccole e di entità variabile tra i gruppi diversamente trattati; inoltre, gli odd ratio di miglioramento della classe funzionale non sono risultati significativamente differenti dal punto di vista statistico.

Nel commentare i risultati, gli autori dello studio sono tornati sul limite intriseco del lavoro, ovvero la sua sospensione prematura: “Lo studio – argomentano i ricercatori nella discussione – era stato disegnato con l'obiettivo di valutare l'efficacia relativa di sildenafil a dosaggi giornalieri pari o inferiori a 20 mg tid, e dimensionato in maniera tale da fornire risultati sufficientemente robusti per l'endpoint primario. Tuttavia, la numerosità del campione prevista non è stata raggiunta a causa dell'interruzione prematura (e non per ragioni di safety).

Se si guarda, però, ai risultati, tale limite sembra non essere poi così importante, dal momento che i risultati hanno documentato che la differenza degli endpoint primari e secondari relativi al dosaggio più basso (1 mg tid) e a quello più elevato (20 mg tid) dei 3 regimi posologici testati è statisticamente significativa”.

“Quanto, invece, al confronto tra il gruppo trattato con 5 mg tid e quello trattato con 20 mg tid di sildenafil – continuano – le differenze sono state così piccole che, anche con il completamento dello studio, si sarebbero avuti risultati simili a quelli osservati”.

Da ultimo, ricercatori hanno sottolineato la difficoltà di effettuare uno studio di non-inferiorità tra pazienti con PAH, notoriamente una malattia rara, che metta a confronto il dosaggio di 5 mg tid di sildenafil con 20 mg tid di farmaco.

A tal riguardo, i ricercatori hanno calcolato in 382 pazienti il numero di pazienti necessario per disegnare uno studio di questo tipo con un margine di non-inferiorità accettabile. Tale numero, inoltre, è destinato ad aumentare se si tiene conto della perdita fisiologica di pazienti nel corso del follow-up e si restringono le maglie dei margini di non-inferiorità.

In conclusione, “...nonostante i limiti sopra citati, sildenafil 1 mg tid, ma non sildenafil 5 mg tid, è inferiore a sildenafil 20 mg tid nel migliorare la capacità di esercizio in pazienti con PAH. Il dosaggio intermedio, invece, risulta avere effetti clinici ed emodinamici simili a quelli osservati al dosaggio di 20 mg tid di farmaco. Inoltre, i risultati ottenuti al test 6MWD nella fase di estensione in aperto suggeriscono che i pazienti inizialmente randomizzati alla dose di farmaco approvata per la PAH continuano a mostrare un miglioramento clinico dopo le prime 12 settimane di trattamento”.

NC

Bibliografia
1) Galiè N et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2148-57.
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2) Vizza CD et al. Efficacy of 1, 5, and 20 mg oral sildenafil in the treatment of adults with pulmonary arterial hypertension: a randomized, double-blind study with open-label extension. BMC Pulmonary Medicine  (2017)
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