Hiv, promettente il nuovo inibitore dell'integrasi bictegravir
26 luglio 2016
Il nuovo inibitore sperimentale dell’integrasi di Gilead, bictegravir, ha dimostrato un profilo farmacocinetico favorevole, una buona tollerabilità e un miglior profilo di resistenza, rispetto a due farmaci della stessa classe già disponibili, oltre a una potente attività antivirale in alcuni studi di laboratorio e sugli esseri umani, presentati lo scorso mese a Boston in occasione dell’ASM Microbe Conference.
Gli inibitori dell’integrasi di Hiv sono una classe di farmaci antiretrovirali efficace e ben tollerata. Attualmente queste molecole sono incluse nei principali regimi terapeutici raccomandati in Europa e negli Stati Uniti.
Il primo farmaco di questa classe è stato raltegravir di Merck, che viene somministrato due volte al giorno e dolutegravir di ViiV, che si utilizza nei pazienti con preesistente resistenza o in terapia con farmaci potenzialmente interagenti. Un altro farmaco di questa classe è elvitegravir di Gilead, che deve essere potenziato con cobicistat o ritonavir.
I ricercatori hanno sintetizzato e testato diversi nuovi candidati inibitori dell’integrasi per identificare agenti con elevata potenza. Gli esperti hanno identificato bictegravir, una molecola con un’ampia struttura molecolare conosciuta come “A-ring” e una nuova configurazione del “D-ring”, che fornisce al farmaco una miglior capacità di legame con l’enziama integrasi di Hiv e una buona stabilità metabolica. Il farmaco, infatti, non necessita dell'associazione con un potenziatore (booster) per prolungarne l'azione.
Bictegravir ha mostrato una potenza elevata contro l’Hiv wild type (non mutato) negli studi di laboratorio e una migliore attività contro i virus resistenti rispetto agli inibitori dell’integrasi già disponibili. Il farmaco ha inoltre mostrato una miglior profilo di farmacocinetica negli studi su animali e una emivita di circa 19 ore nell’uomo, permettendo un dosaggio giornaliero.
I ricercatori hanno esaminato il profilo di resistenza del farmaco in vitro e anche in questo caso hanno osservato una elevata attività contro il virus wild type e contro quelli resistenti agli inibitori della trascrittasi, NNRTI e proteasi inibitori.
Bictegravir ha mostrato un miglior profilo di resistenza rispetto a raltegravir ed elvitegravir e si è dimostrato più potente di dolutegravir contro Hiv isolati da persone con livelli elevati di resistenza INSTI. Sia bictegravir che dolutegravir si sono dimostrati superiori a elvitegravir come barriere per lo sviluppo di resistenza. Le mutazioni selezionate da bictegravir hanno mostrato un basso livello di cross resistenza a ealtegravir e dolutegravir e una resistenza intermedia a elvitegravir.
Altri esperti hanno analizzato l’attività in vitro di bictegravir da solo e in combinazione con tenofovir alafenamide (TAF), emtricitabina e darunavir.
Gli studi hanno mostrato che bictegravir da solo ha una elevata attività contro l’Hiv wild type e contro Hiv-2 e che il farmaco ha un’attività sinergica in combinazione con gli altri antiretrovirali, con una minima tossicità sulle linee cellulari umane, le cellule CD4 e i macrofagi. Bictegravir inibisce il virus Hiv, ma non ha mostrato attività contro Hbv o Hcv, o altri virus.
Infine, un altro gruppo di ricercatori ha condotto un trial clinico di fase precoce per valutare il farmaco in monoterapia in pazienti con infezione da Hiv.
Si tratta di uno studio di fase I che ha incluso 20 pazienti con Hiv. I partecipanti erano sia naive che pretrattati, ma non con inibitori dell’integrasi e non avevano ricevuto trattamenti da almeno 12 settimane. La carica virale si è ridotto in tutti i gruppi trattati con bictegravir e ha continuato a diminuire fino al 14 giorno nel gruppo assegnato a 50 mg del farmaco e fino al giorno 17 nel gruppo assegnato a 100 mg del medicinale.
Un partecipante nel gruppo da 50 mg e due nel gruppo da 100 mg hanno raggiunto la soppressione virologica con una carica virale al di sotto delle 50 copie/ml alla fine del trattamento.
Il farmaco è stato ben tollerato anche a dosi elevate, senza la comparsa di eventi avversi severi o interruzioni della terapia dovute ad eventi avversi. Tre persone hanno riportato emicrania e due diarrea. Non sono state osservate mutazioni di resistenza durante lo studio.
In base a questi dati, la dose da 50 mg del farmaco è stata selezionata per il proseguimento dello sviluppo clinico in coformulazione con TAF ed emtricitabina, in un regime a dose fissa.
Bictegravir, in combinazione con TAF ed emtricitabina è attualmente in fase III di sviluppo clinico. L’arruolamente di più di 2.300 pazienti è stato completato qualche settimana fa. Gli endpoint a 48 settimane degli studi saranno presentati nel secondo trimestre del prossimo anno. Se saranno positivi, Gilead intende depositare la domanda di approvazione del farmaco alle autorità regolatorie nel terzo trimestre del 2017.