E-52862: analgesico promettente in fase I con nuovo meccanismo d'azione
04 settembre 2012
E-52862, un possibile analgesico con un meccanismo d’azione innovativo sviluppato dalla spagnola Esteve, ha dato risultati promettenti, dimostrando di avere un profilo farmacocinetico, farmacodinamico e di efficacia e sicurezza favorevole, in tre studi di fase I che hanno coinvolto in totale 175 soggetti di sesso maschile e femminile. I risultati dei tre studi sono appena stati pubblicati online in un unico articolo sul British Journal of Clinical Pharmacology.
E-52862 è un antagonista potente e altamente selettivo del recettore sigma 1(S1RA), attualmente oggetto di sperimentazione per il trattamento del dolore acuto e cronico di intensità da moderata a forte, e già entrato anche in fase II.
Gli studi su un modello animale brevettato di Esteve dimostrano che il recettore S1 è coinvolto in modo diretto nei fenomeni di sensibilizzazione associati ai meccanismi e ai comportamenti correlati al dolore neuropatico. In diversi modelli preclinici di dolore neuropatico, E-52862 ha già dimostrato di esercitare una forte attività analgesica dose-dipendente; inoltre ha mostrato di amplificare l’analgesia indotta dagli oppiodi.
In un comunicato stampa diffuso da Esteve per annunciare la pubblicazione dei risultati, uno degli autori, Mariano Sust, ha dichiarato che il potenziale analgesico "rappresenta un nuova entità chimica con un meccanismo d'azione senza precedenti per il trattamento del dolore con eziologie diverse” e ha aggiunto che i dati ottenuti finora sono molto incoraggianti e fanno ben sperare per il futuro sviluppo clinico della molecola.
Per validare pienamente la sicurezza e la tollerabilità di E-52862, i ricercatori hanno effettuato una rigorosa fase I. Il lavoro appena uscito ha implicato la valutazione di diversi aspetti e parametri, fra cui la registrazione degli eventi avversi a mediante questionari e segnalazioni spontanee, esame obiettivo, segni vitali, test di laboratorio relativi alla sicurezza (ematologia, parametri della coagulazione, biochimica, analisi delle urine); test psicometrici multipli, valutazioni cognitive computerizzate (compresa la valutazione delle funzioni esecutive, della memoria di lavoro e quella legata all’apprendimento, del tempo di reazione e delle funzioni psicomotorie) e un approfondito monitoraggio cardiaco (telemetria, ECG a 12 derivazioni in triplice copia, ECG Holter nelle 24 ore). Le valutazioni di farmacocinetica sono state eseguite in ognuno dei tre studi e i risultati ottenuti dimostrano un favorevole profilo farmacocinetico e farmacodinamico, tale da permettere la somministrazione per via orale, una volta al giorno.
Con questi tre studi, il programma di fase I del trial, che ha coinvolto in tutto oltre 300 soggetti (di cui oltre 250 hanno ricevuto E-52862) è ora stato completato e mostra nell’insieme profili di farmacodinamica, farmacocinetica, sicurezza e tollerabilità, favorevoli per tutti i dosaggi testati di E-52862.
Attualmente il programma di sviluppo clinico di questo agente è incentrato sul trattamento del dolore e focalizzato in particolare sia sul dolore neuropatico sia sul potenziamento dell'analgesia fornita dagli oppioidi. Il project leader dello sviluppo clinico di E-52862, Vives Roser, ha spiegato, infatti, che Esteve sta attualmente valutando la molecola in quattro diversi tipi di dolore neuropatico e per il trattamento del dolore nei pazienti trattati con oppioidi (al fine di potenziarne l'effetto analgesico e migliorarne la tollerabilità), ma ha anche aggiunto che questo agente potrebbe avere ulteriori applicazioni per altre indicazioni neurologiche e psichiatriche e che potrebbe essere utile anche in monoterapia.
Recettore sigma-1
Il Recettore sigma-1 o (σ-1) è una proteina chaperonina nel reticolo endoplasmatico una delle quali funzioni è la regolazione dei meccanismi di rilascio del calcio attraverso il recettore dell'inositolo trifosfato (IP3).
È presente in molti diversi tipi di tessuti, particolarmente concentrato in alcune regioni del sistema nervoso centrale, tra cui la ghiandola pineale[1]. Inizialmente si pensava coinvolto nella famiglia dei recettori oppiodi, ma studi successivi hanno dimostrato che è invece un sito indipendente per l'azione di ligandi endogeni. Per molto tempo è stato considerato un recettore orfano, tuttavia di recente è stato ampiamente dimostrato che la molecola allucinogena dimetiltriptamina è l'unico ligando agonista endogeno che attiva questo recettore.[2] È coinvolto in molti fenomeni tra cui la funzione cardiovascolare, la schizofrenia, la depressione clinica, gli effetti di abuso di cocaina e il cancro.
M. Abadias, et al. Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of Single and Multiple Doses of a Novel Sigma-1 Receptor Antagonist in Three Randomized Phase I Studies. Br J Clin Pharmacol 2012; doi: 10.1111/j.1365-2125.2012.04333.x.
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