Acalabrutinib

Cosa è e come agisce
Acalabrutinib è un inibitore orale selettivo, di seconda generazione, dell’enzima tirosin chinasi di Bruton (BTK). Il farmaco si lega covalentemente a un residuo di cisteina del sito attivo della BTK, inibendone l’attività enzimatica. La BTK è una molecola che ha un ruolo di segnalazione nei pathway del B cell antigen receptor (BCR) e del recettore delle citochine. Nelle cellule B, la trasduzione del segnale attraverso la BTK si traduce nell’attivazione dei pathway necessari per la proliferazione, la migrazione, la chemiotassi e l’adesione di queste cellule.

Come si somministra
È un farmaco orale che si somministra sotto forma di compresse, a un dosaggio pari a 100 mg due volte al giorno.

In quali indicazioni è sviluppato
È in sviluppo all’interno di diversi studi sponsorizzati per il trattamento di diverse neoplasie ematologiche, tra cui linfoma mantellare, leucemia linfatica cronica, macroglobulinaemia di Waldenström, linfoma diffuso a grandi cellule B, linfoma follicolare e altre. Inoltre, lo si sta valutando come potenziale trattamento per l’infezione da Covid-19.

Dati clinici principali
Acalabrutinib è stato studiato come trattamento per il linfoma mantellare nello studio di fase 2 ACE-LY-004, un trial in aperto, a singolo braccio, che ha arruolato 124 pazienti adulti con linfoma mantellare ricaduto o refrattario già sottoposti ad almeno una linea di terapia. In questo studio l’80% dei pazienti che hanno ricevuto il farmaco ha ottenuto una risposta al trattamento.

Inoltre, è attualmente in corso lo studio di fase 3 ACE-LY-308, nel quale acalabrutinib viene valutato in combinazione con bendamustina e rituximab (BR) rispetto al solo regime BR in pazienti con linfoma mantellare non trattati in precedenza.

Per quanto riguarda la leucemia linfatica cronica, acalabrutinib in monoterapia è stato studiato inizialmente nello studio di fase 1/2 ACE-CL-001. Di recente sono stati pubblicati su Blood i dati di follow-up a lungo termine, che dimostrano come il beneficio del farmaco si sia mantenuto per oltre 3 anni dopo l'inizio del trattamento, anche nei pazienti ad alto rischio.

Sempre nella leucemia linfatica cronica, sono ancora in corso gli studi di fase 3 ASCEND ed ELEVATE-TN, rispettivamente su pazienti ricaduti/refrattari e pazienti non trattati in precedenza. Risultati dei due studi sono stati presentati rispettivamente al congresso EHA 2019 e al congresso ASH 2019. Lo studio ASCEND è uno trial multicentrico internazionale, randomizzato e in aperto, nel quale nel quale si è confrontato acalabrutinib in monoterapia con rituximab in combinazione con idelalisib oppure bendamustina, in pazienti con leucemia linfatica cronica già trattati in precedenza.

Lo studio ELEVATE-TN è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato e in aperto, nel quale si è confrontato acalabrutinib, da solo o in combinazione con obinutuzumab, con la chemioimmunoterapia con obinutuzumab più clorambucile in pazienti con leucemia linfatica cronica al loro primo trattamento.

Nell’insieme, i due studi dimostrano che acalabrutinib, come agente singolo o combinato con obinutuzumab, riduce in modo significativo il rischio di progressione del tumore o decesso rispetto al regime di confronto, sia come terapia di prima linea sia nel setting ricaduto/refrattario.

Sono in corso anche lo studio di fase 3 ELEVATE-RR (ACE-CL-006), nel quale acalabrutinib viene confrontato con ibrutinib in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivati/refrattari, ad alto rischio, e lo studio ACE-CL-311, nel quale si valuta acalabrutinib in combinazione con venetoclax, più o meno obinutuzumab in confronto con la chemoimmunoterapia in pazienti con leucemia linfatica cronica non trattati in precedenza, e non portatori della delezione 17p o di mutazioni di TP53. I risultati dello studio ELEVATE-RR dovrebbero essere disponibili nel marzo 2021.

Inoltre, si valuterà acalabrutinib come potenziale trattamento della tempesta di citochine associata all'infezione da Covid-19 in pazienti gravi nello studio di fase 2 CALAVI, un trial a due bracci avviato nell’aprile 2020, che dovrebbe arrivare ad arruolare 400 pazienti. Nella prima parte dello studio si confronterà acalabrutinib aggiunto alla migliore terapia di supporto (BSC) con la sola BSC in pazienti ospedalizzati con Covid-19, ma non ricoverati in terapia intensiva (ICU), mentre nella seconda parte si valuterà l'aggiunta dell'inibitore della BTK alla BSC in una coorte di pazienti ricoverati in ICU.

Situazione regolatoria in Usa
Approvato nell’ottobre 2017 per il trattamento dei pazienti adulti con linfoma mantellare che hanno già ricevuto un trattamento e approvato nel novembre 2019 per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfatica cronica/linfoma a piccoli linfociti.

Situazione regolatoria in Europa
Non ancora approvato. Ha ricevuto la designazione di farmaco orfano per le seguenti tre indicazioni: leucemia linfatica cronica/linfoma a piccoli linfociti, linfoma mantellare e macroglobulinemia di Waldenström.

Disponibilità in Italia
Non disponibile, se non all’interno di sperimentazioni cliniche.

Azienda che sta sviluppando il farmaco
AstraZeneca

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