La tedesca Merck KGaA ha annunciato di aver siglato un accordo del valore massimo di $550 mln con l’americana Threshold Pharmaceuticals incentrato sullo sviluppo di un farmaco oncologico sperimentale, noto per ora con la sigla TH-302.

TH-302 è attualmente oggetto di uno studio clinico di fase III in pazienti affetti da sarcoma dei tessuti molli, e di un trial randomizzato di fase 2 in pazienti con carcinoma pancreatico avanzato. I risultati top line di quest’ultimo sono attesi  nel mese di febbraio. La fase II è disegnata per confrontare TH 302 con gemcitabina contro la sola gemcitabina, l’end point primario del trial è la sopravvivenza libera da malattia (PFS) mentre come endpoint secondari, fra gli altri, vi sono la sopravvivenza globale (OS), la durata delle risposte e il cambiamento nella percezione del dolore. In studi precedenti di fase I/II, condotti nel medesimo setting, il farmaco somministrato in aggiunta alla gemcitabina ha raddoppiato la PFS, portandola da circa 3,5 mesi a 7.

Oltre a questi due studi, sono pianificati anche ulteriori studi clinici in altri tumori solidi e neoplasie ematologiche.

TH-302 ha un meccanismo d’azione particolare. Il farmaco viene attivato solo in condizioni di elevata ipossia, come quelle che si verificano all’interno dei tumori solidi, un fenomeno noto come ipossia tumorale. In condizioni di ipossia, TH-302 si attiva e forma un pro farmaco di natura nitroazolica attraverso un processo di reduttasi in cui entra in gioco il NADP. Questo prodotto intermedio, sempre in condizioni di ipossia, si trasforma dividendosi in idrossilamina e una mostarda alchilante del DNA (dibromo isophoramide mustard). L’attivazione selettiva in aree a basso contenuti di ossigeno fa si che la concentrazione del farmaco attivo sia più elevata nei tessuti tumorali e ciò dovrebbe determinare anche una minor tossicità del farmaco rispetto alle terapie citotossiche convenzionali (ad esempio ciclofosfamide, melphalan e cloranbucile).

Merck riceverà i diritti esclusivi di commercializzazione a livello mondiale e fornirà un’opzione per commercializzare la terapia negli Stati Uniti. I cambio, Threshold Pharmaceuticals riceverà un pagamento anticipato di $ 25M e potrebbe ricevere fino a $ 35M nel corso del 2012. Quest’ultima, inoltre, avrà diritto a ricevere un pagamento di $ 20M sulla base dei risultati positivi di uno studio randomizzato di fase II condotto nel cancro del pancreas. Il totale pagamenti potenziali sarà di $ 525M, dei quali 280M riguardano milestones regolatorie e di sviluppo e $ 245m sono legati ai risultati di vendita. Negli Stati Uniti, Threshold avrà la responsabilità primaria per lo sviluppo di TH-302 in materia di indicazione nei sarcomi dei tessuti molli. Le due aziende svilupperanno congiuntamente TH-302 in tutte le indicazioni tumorali. Merck KGaA pagherà il 70% dei costi di sviluppo a livello mondiale per TH-302.

Ipossia tumorale
A causa dello scarso e anormale sviluppo vascolare, la maggior parte dei tumori solidi presenta livelli mediani di pO2 inferiori a quelli del tessuto d'origine; inoltre, le aree ipossiche sono caratterizzate da bassi livelli di pH e glucosio. Il microambiente ipossico conferisce al tumore una maggior aggressività e un aumentato potenziale metastatico. Tale effetto sembra essere dovuto alla sovraespressione, in ambiente ipossico, di prodotti genici che possono promuovere la progressione tumorale permettendo alle cellule di adattarsi alla privazione di nutrimento e di sfuggire ad un ambiente ostile. L'ipossia fornisce alle cellule tumorali un microambiente che facilita la radio- e la chemio-resistenza. Infatti, da oltre 50 anni è noto che le cellule tumorali ipossiche sono nettamente più resistenti delle cellule normo-ossigenate alle radiazioni ionizzanti.