Una sperimentazione preclinica effettuata in Germania, i cui risultati sono stati pubblicati sul Journal of Cellular and Molecular Medicine, ha dimostrato come una nuova tecnica fondata sul rilascio intramiocardico controllato nel tempo di chemochine mediato da biopolimeri rappresenti una strategia efficace per supportare i meccanismi riparativi endogeni dopo un infarto del miocardio (IM) e possa essere complementare alle terapie basate sulle cellule staminali.

L’IM induce una complessa risposta immune e infiammatoria – spiegano gli autori, coordinati da Delia Projahn, dell’Istituto per la ricerca cardiovascolare molecolare (IMCAR) dell’Università di Aachen (Germania) – seguita dal rimodellamento del muscolo cardiaco e dalla formazione di cicatrice. «La rapida generazione di un sistema vascolare a rete tramite l’attrazione di cellule staminali ematopoietiche è benefico per la funzione cardiaca» proseguono i ricercatori. «Nonostante l’importante ruolo rivestito dalle chemochine in questi processi, il loro impiego nella pratica clinica è stato finora limitato dalla loro scarsa disponibilità per un lungo periodo di tempo in vivo».

Gli autori hanno però sviluppato un metodo che permette di aumentare la disponibilità di chemochine in sede di lesione per un lasso di tempo definito e, contemporaneamente, di controllare il loro rilascio utilizzando idrogel biodegradabili. «Sono stati sviluppati due differenti tipi di idrogel» affermano gli autori. «Il primo, rapidamente biodegradabile (FDH), è stato ideato per il rilascio lungo le 24 ore di Met-CCL5, un antagonista dei recettori delle chemochine in grado di bloccare l’infiltrazione dei neutrofili e di inibire la progressione della fibrosi, accelerandone la regressione».

«Il secondo idrogel, invece» riprendono «lentamente biodegradabile (SDH), è stato realizzato per il rilascio graduale, nel corso di 4 settimane, del mutante resistente alle proteasi di CXCL 12, noto anche come fattore derivato dalle cellule stromali (SDF-1), caratterizzato da un’azione ben codificata di reclutamento di cellule staminali ematopoietiche dal sangue circolante, che determina un significativo aumento di angiogenesi, vascolarizzazione del tessuto cicatriziale e conseguente miglioramento della funzione ventricolare sinistra post-infartuale».

In questo studio è dunque proposto un duplice approccio, basato sull’uso combinato dei due idrogel sopra descritti. «Il primo idrogel rapidamente biodegradabile assicura un veloce rilascio e una rapida azione di Met-CCL5, tale da bloccare durante le prime ore l’infiltrazione dei neutrofili, quindi la loro produzione di segnali infiammatori che stimolano l’arrivo di cellule deputate alla fagocitosi delle cellule morte» ribadiscono gli ideatori del metodo.

«Il secondo idrogel più lentamente degradabile» continuano «serve a garantire il rilascio e un’azione a più lungo termine di CXCL12, con l’obiettivo di attrarre cellule staminali ematopoietiche per diverse settimane. In questo modo si ha un’innovativa strategia per la prevenzione del danno tissutale dopo IM».
Dalla teoria alla pratica. Su modello murino di IM, utilizzando metodiche immunoistochimiche, gli autori hanno dimostrato che il rilascio controllato nel tempo di Met-CCL 5 tramite FDH e di CXCL12 mediante SDH è stato in grado di sopprimere l’infiltrazione iniziale di neutrofili, promuovere la neovascolarizzazione e ridurre l’apoptosi.

L’intenzione, in prospettiva, è di traslare questa tecnica sull’uomo. «Attualmente» fanno notare i ricercatori «la maggior parte delle molecole, piccole o grandi, sono rilasciate in modo sistemico ai pazienti, per esempio per via orale o parenterale, senza ricorrere a struttre come gli scaffold [peraltro sempre più utilizzati in medicina rigenerativa]. Di conseguenza, sono solitamente richieste dosi maggiori per avere un effetto locale desiderato a causa dell’uptake non specifico degli altri tessuti. Ecco perché gli idrogel biodegradabili sono qui impiegati per stabilizzare e rilasciare molecole bioattive nel tessuto desiderato per un migliore monitoraggio della dose e una rilascio preciso, consentendo così una liberazione locale e specifica di Met-CCL5 e CXCL 12 nel tessuto cardiaco, rispettivamente, nell’arco di 24 ore e 4 settimane».

Da sottolineare il fatto che gli idrogel biodegradabili hanno la precisa funzione di evitare l’inattivazione dei principi attivi in esso contenuti fino alla loro liberazione (ecco perché Met-CCL5, di cui si cerca un’azione rapida per bloccare i neutrofili, è stato inerito in un idrogel a rapida degradazione, mentre per CXCL 12, di cui si vuole sfruttare un’azione prolungata per 4 settimane, si è impiegato un idrogel a lenta degradazione. In altre parole, gli idrogel proteggono dall’inattivazione le sostanze attive in essi contenute, e nel momento in cui vengono degradati, rilasciano le sostanze in loco per la loro rapida azione.

Arturo Zenorini


Projahn D, Simsekyilmaz S, Singh S, et al. Controlled intramyocardial release of engineered chemokines by biodegradable hydrogels as a treatment approach of myocardial infarction. J Cell Mol Med, 2014 Feb 6. [Epub ahead of print]
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