Ecco un nuovo studio di comparazione tra prasugrel e clopidogrel a livello di azione sulla inibizione piastrinica, e questa volta condotto da un opinion leader nel campo dell’aggregazione piastrinica nei pazienti coronaropatici, il Dott. Dominick Angiolillo.  Ancora una volta si conferma la maggiore inibizione piastrinica e il miglior profilo nella risposta con l’utilizzo di prasugrel rispetto al clopidogrel, studiati in questo caso in una popolazione diabetica e affetta da malattia coronarica (CAD): questi dati assumono ancora maggiore importanza in considerazione dei dosaggi utilizzati per i due farmaci.

Se infatti prasugrel è stato utilizzato al dosaggio standard di 60 mg di carico e 10 mg/die di mantenimento, clopidogrel è stato somministrato alla dose di 600 mg di carico (oramai il carico standard) e 150 mg/die di mantenimento (contro la dose consueta di 75 mg/die). In sostanza questo studio, l’ OPTIMUS-3 (Optimizing anti-Platelet Therapy In diabetes MellitUS – 3), recentemente pubblicato sull’European Heart Journal, aggiunge nuovi dati preclinici a favore dell’utilizzo di prasugrel, almeno in certe categorie di pazienti.

Questo studio prospettico in doppio cieco e con crossover ha randomizzato 35 pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 e da CAD a prasugrel 60 mg carcio e 10 mg/die di mantenimento o clopidogrel 600mg carico e 150 mg/die mantenimento. Ciascun paziente ha effettuato il trattamento con uno dei due farmaci per una settimana, dopodiché ha effettuato un periodo di wash out di due settimane, e infine ha assunto per un’altra settimana l’altro farmaco.

La funzione piastrinica è stata valutata con diverse metodiche, ossia il VerifyNow, aggregometria a trasmissione e la fosforilazione della fosfoproteina (FF), a 0, 1, 4 e 24 ore dalla somministrazione di farmaco e dopo 7 giorni. Una maggiore inibizione piastrinica attraverso la via del recettore P2Y12 misurata con il VerifyNow è stata ottenuta con l’utilizzo di prasugrel rispetto al clopidogrel dopo 4 ore dalla dose di carico (89.3 vs. 27.7%, P< 0.0001), che rappresentava l’endpoint primario dello studio. La maggior inibizione piastrinica con prasugrel rimaneva significativa dalla prima ora sino al giorno 7 (P < 0.0001). I risultati erano simili con le altre metodiche di valutazione dell’inibizione piastrinica. Inoltre il prasugrel ha mostrato una quota minore di nonresponder, qualsiasi definizione venisse usata per questi ultimi.

Questo studio, come detto, presenta spunti interessanti. Innanzitutto mostra come prasugrel sia più efficace nell’inibizione dell’aggregazione piastrinica rispetto a clopidogrel, nonostante le alte dosi utilizzate di quest’ultimo. Sicuramente ci troviamo di fronte a dati di laboratorio, in assenza di endpoint clinici. D’altronde l’efficacia del prasugrel nel ridurre gli eventi ischemici rispetto al clopidogrel è già stata dimostrata, ad esempio dallo studio TIMI-38 Triton, anche se a spese di un lieve aumento degli eventi emorragici.

Inoltre è interessante proprio la comparazione tra alte dosi di clopidogrel e prasugrel. Infatti sono in molti a chiedersi se sia uguale raddoppiare la dose di clopidogrel oppure somministrare prasugrel: questa domanda è d’altronde in qualche modo giustificata da trial come l’OASIS 7, che ha mostrato una riduzione degli eventi con l’utilizzo di clopidogrel nelle dosi somministrate in questo studio rispetto alle dosi standard.

D’altronde questo nuovo studio mostra anche un maggior effetto nell’inibizione piastrinica del prasugrel anche in soggetti diabetici, che sono noti avere una maggiore tendenza proaggregativa e in qualche modo una maggior resistenza, biologica e clinica, all’effetto degli antiaggreganti. La riproducibilità dei risultati con i vari test di aggregazione piastrinica porta ancor maggiore supporto ai dati presentati. Ricordiamo infatti la variabilità nella misurazione della attivazione piastrinica non solo tra una metodica di valutazione e l’altra, ma anche la variabilità intrinseca di ciascuna metodica a causa delle varie vie implicate nell’aggregazione e del complesso ambiente biologico in cui questa avviene.

Numerosi sono quindi i pregi di questo studio. Se partendo da una maggiore inibizione piastrinica è verosimile indurre una riduzione degli eventi ischemici, tuttavia ben sappiamo che nella complessità biologica è sempre necessario avere dimostrazioni dirette: per questo sarà quindi necessario studiare le differenze cliniche, e non solo laboratoristiche, tra prasugrel e alte dosi di clopidogrel.

Angiolillo DJ, Badimon JJ, Saucedo JF et al. A pharmacodynamic comparison of prasugrel vs. high-dose clopidogrel in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease: results of the Optimizing anti-Platelet Therapy In diabetes MellitUS (OPTIMUS)-3 Trial. Eur Heart J. 2011 Apr;32(7):838-46. Epub 2011 Jan 20.
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Dott. Alessandro Durante
IRCCS Ospedale San Raffaele
Università Vita-Salute San Raffaele, Milano
durante.alessandro@gmail.com