Diabete - Endocrinologia

Diabete di tipo 2, la combinazione a rapporto fisso insulina glargine/lixisenatide migliora la glicemia e la mantiene per 52 settimane. Studio Lixilan G #EASD19

Nei pazienti con diabete di tipo 2 l'impiego della somministrazione combinata di insulina basale e di un analogo GLP-1 non solo migliora il controllo glicemico, ma consente di mantenerlo fino a 52 settimane. Sono i risultati dello studio Lixilan G presentati al congresso della European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2019 che si è svolto a Barcellona

Nei pazienti con diabete di tipo 2 l’impiego della somministrazione combinata di insulina basale e di un analogo GLP-1 non solo migliora il controllo glicemico, ma consente di mantenerlo fino a 52 settimane. Sono i risultati dello studio Lixilan G presentati al congresso della European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2019 che si è svolto a Barcellona

«Tradizionalmente il primo farmaco iniettabile per il paziente di tipo 2 è stato fino a non molto tempo fa l’insulina, e abbiamo imparato che aggiungere all’insulina un analogo del GLP-1 permette di migliorare il controllo glicemico, ridurre il rischio di ipoglicemie e favorire un migliore mantenimento del peso» ha detto ai microfoni di PharmaStar Stefano del Prato, professore Ordinario di Endocrinologia e Direttore UO Malattie Metaboliche e Diabetologia - Università degli Studi di Pisa.

«Con l’introduzione degli agonisti del GLP-1 è diventato sempre più comune utilizzarli come primo farmaco iniettabile, ma il diabete di tipo 2 è una malattia progressiva e nessun farmaco è completamente risolutivo per cui, così come falliscono i pazienti che sono inizialmente trattati con insulina, anche una certa di quota di pazienti trattati con GLP-1 agonisti può andare incontro alla necessità di intensificare la terapia», ha aggiunto.

«La domanda che ci siamo posti è: se invertiamo la successione dei farmaci, ossia invece che trattare con insulina e poi aggiungere un GLP-1 agonista facciamo il contrario, che tipo di risultato otteniamo in termini di risultato e di maneggevolezza della terapia? Perché con l’attuale disponibilità di formulazioni a rapporto fisso di insulina e analogo del GLP-1, la soluzione terapeutica diventa decisamente più abbordabile, soprattutto per il paziente, che può essere trattato con una sola iniezione» ha continuato.

Le combinazioni a rapporto fisso (FRC, fixed-ratio combination) di insulina basale più un agonista GLP-1 offrono la somministrazione concomitante di terapie iniettabili complementari per i soggetti diabetici. «Insulina e GLP-1 agonista sono stati uniti in una singola soluzione – ha spiegato Del Prato. Il vantaggio pratico di queste combinazioni a rapporto fisso, che significa che alla variazione della dose di uno dei farmaci corrisponde la variazione anche del secondo, è che possono essere utilizzate come se fosse un’insulina».

iGlarLixi, una FRC titolabile di insulina glargine 100 U/ml più l’agonista recettoriale GLP-1 lixisenatide in monosomministrazione iniettabile giornaliera, ha mostrato benefici in pazienti con diabete di tipo 2 non controllato dagli antidiabetici orali nel precedente studio LixiLan-O o dall'insulina basale nello studio LixiLan-L.

Lo studio Lixilan G
Questo trial ha confrontato il passaggio a iGlarLixi con il proseguimento della precedente terapia con agonisti GLP-1 per 26 settimane in pazienti con diabete non controllato nonostante la terapia con la dose massima tollerata di agosti GLP-1 QD/BID (60% di pazienti: liraglutide QD, exenatide BID) o QW (40% di pazienti: dulaglutide, exenatide a rilascio prolungato o albiglutide) e ipoglicemizzanti orali, oltre ad aver ulteriormente studiato la sicurezza e il mantenimento dell'efficacia di iGlarLixi per 52 settimane.

Lo studio, randomizzato e in aperto, prevedeva un periodo di 26 settimane in cui confrontare lo switch dalla precedente terapia con GLP-1 agonisti a iGlarLixi con il proseguimento della terapia con GLP-1 agonisti, seguito da un'estensione a braccio singolo di 26 settimane per il gruppo iGlarLixi.

iGlarLixi efficace e sicura a 52 settimane
Il passaggio a iGlarLixi ha ridotto l'emoglobina glicata (HbA1c) in misura significativamente maggiore rispetto al proseguimento della precedente terapia con agonisti GLP-1, da un basale del 7,8% a rispettivamente il 6,7% e il 7,4% alla settimana 26 (p<0,0001), una riduzione che si è mantenuta fino alla settimana 52 per i pazienti che sono entrati nella fase di estensione.

Inoltre un maggior numero di pazienti trattati con iGlarLixi ha raggiunto l'endpoint composito di HbA1c <7% senza ipoglicemia sintomatica documentata (glucosio plasmatico <3,0 mmol/l) alla settimana 26 rispetto a quelli che hanno proseguito con la precedente terapia (57% vs 25%), che anche in questo caso si è mantenuto alla settimana 52 nel gruppo iGlarLixi.

Tra i pazienti trattati con iGlarLixi che sono entrati nell'estensione, le proporzioni di quanti hanno raggiunto una HbA1c <7% erano simili a 26 e 52 settimane, così come i livelli di glicemia a digiuno (FPG) e glicemia postprandiale (PPG).

Con iGlarLixi il peso corporeo medio ha avuto un aumento modesto rispetto al basale (2,78 kg) nel corso delle 52 settimane di trattamento.

Nel gruppo iGlarLixi è stato riportato un caso di grave ipoglicemia sintomatica durante il primo periodo di 26 settimane ma nel complesso il profilo di sicurezza a 52 settimane era comparabile a quello osservato a 26 settimane. È stato riportato un decesso post-trattamento durante il periodo di estensione a causa di un glioblastoma, ma è stato valutato come non correlato alla terapia.

«Lo studio inizialmente ha dimostrato un miglioramento del controllo glicemico, una differenza significativa di 0,6 punti percentuali di emoglobina glicata, anche se è opportuno ricordare che, al di là della differenza, il valore finale era del 6-7% rispetto a un 7,4%, e scendere al di sotto del 7% significa offrire al paziente diabetico una grande opportunità», ha precisato Del Prato. «Quanto presentato all’EASD è il prolungamento a 52 settimane, che non ha fatto altro che confermare che i benefici della terapia si mantengono anche a lungo termine, quindi non soltanto la possibilità di migliorare il controllo glicemico ma anche di poterlo mantenere per un periodo di tempo sufficientemente lungo per avere un significato clinico reale. Ha anche confermato la sicurezza della terapia.».

Analisi post-hoc studio Lixilan G
Partendo dalla considerazione che dal momento della diagnosi di diabete di tipo 2 si è già perso il 40-50% della funzione delle cellule beta e che peggiorerà progressivamente, oltre al fatto che è prevedibile che le terapie basate sulla stimolazione delle cellule beta perdano di efficacia con il passare del tempo, i ricercatori hanno cercato di studiare l'efficacia e la sicurezza di iGlarLixi, i cui componenti hanno meccanismi d'azione indipendenti sulle cellule beta, in funzione del quartile di durata della malattia e ai livelli di peptide C.

Questi nuovi dati presentati al congresso EASD emergono da una analisi post-hoc sui partecipanti allo studio LixiLan-G.

Rispetto ad altri quartili, i pazienti nel quartile con durata maggiore del diabete di tipo 2 (Q4) al basale erano più anziani (età media: 64,5-67,7 vs 54,8-59,3 anni), avevano un BMI medio inferiore (31,6-31,7 vs 32,5-34,0 kg/m2), livelli medi più bassi di peptide C a digiuno (0,86-0,89 vs 0,95-1,19 nmol/l) e post-prandiale a 2 ore (1,76-1,94 vs 2,11-2,48 nmol/l) e una durata più lunga del trattamento con agonisti GLP-1 (media: 2,3-2,6 vs 1,4-2,1 anni).

Alla conclusione dello studio, la variazione della HbA1c dal basale e la percentuale di pazienti che avevano raggiunto una HbA1c <7% erano più elevati nel braccio iGlarLixi rispetto al braccio GLP-1 agonisti in tutti i quartili di durata. L'entità della variazione dell’emoglobina glicata rispetto al basale non differiva tra i quartili nel braccio iGlarLixi e una percentuale simile di pazienti ha raggiunto un livello di HbA1c <7% indipendentemente dal quartile, nonostante una dose di insulina leggermente inferiore nel Q4.

È emersa una correlazione negativa significativa tra livelli decrescenti di peptide C e una maggior durata del diabete, osservata sia nei livelli pre/postprandiali di peptide C che nei rapporti peptide C/glucosio.

Riassumendo, la riduzione dei livelli di HbA1c nel braccio agonisti GLP-1 tendeva a essere meno pronunciata nei pazienti con una durata maggiore del diabete (>14,5 anni) e in quelli con livelli inferiori di peptide C (≤0.94 nmol/l). Inoltre la differenza nella riduzione emoglobina glicata tra i bracci iGlarLixi e agonisti GLP-1 sembra essere più pronunciata in quelli con durata maggiore della malattia e livelli basali più bassi di peptide C.

«I risultati di questo studio suggeriscono che l'efficacia di iGlarLixi si è mantenuta indipendentemente dalla durata della malattia e dalla riserva di cellule beta, con una maggior percentuale di pazienti che raggiungono l'obiettivo di HbA1c rispetto al proseguimento della terapia con GLP-1 in tutti i quartili di durata» hanno concluso gli autori.

Bibliografia

Blonde L et al. Switching to iGlarLixi vs Continuation of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonist in Inadequately Controlled Type 2 Diabetes Mellitus: The Randomised LixiLan-G Trial. Poster/abstract 877 presented at EASD 2019, 16–20 September, Barcelona, Spain.

Del Prato S et al. Impact of disease duration and beta cell reserve on the efficacy of iGlarLixi in patients with type 2 diabetes: the LixiLan-G trial. Poster/abstract 876 presented at EASD 2019, 16–20 September, Barcelona, Spain.