E' un farmaco il cui utilizzo è già vietato nel nostro Paese ai minori di 12 anni. Parliamo della codeina e del monito che arriva dall'American Academy of Pediatrics in un lavoro pubblicato su Pediatrics in cui gli esperti mostrano chiaramente perché questo analgesico non va utilizzato nei bambini e quali alternative sono in studio e probabilmente nel prossimo futuro potranno essere utilizzate.
Alternative alla codeina nel trattamento del dolore nei bambini, il parere dell'American Academy of Pediatrics
E’ un farmaco il cui utilizzo è già vietato nel nostro Paese ai minori di 12 anni. Parliamo della codeina e del monito che arriva dall’American Academy of Pediatrics in un lavoro pubblicato su Pediatrics in cui gli esperti mostrano chiaramente perché questo analgesico non va utilizzato nei bambini e quali alternative sono in studio e probabilmente nel prossimo futuro potranno essere utilizzate.
Nonostante un crescente corpo di prove accusi la codeina di causare una reazione pericolosa per la vita, essendo fatale a livello respiratorio nei bambini, gli autori fanno notare che il farmaco è ancora disponibile come over-the-counter per lenire la tosse in 28 Stati americani e nel Distretto di Columbia.
Uno studio recente ha rilevato che più di 800.000 bambini di età inferiore agli 11 anni hanno ricevuto prescrizioni per tale farmaco tra il 2007 e il 2011.
Il rapporto descrive potenziali alternative cliniche alla codeina per alleviare il dolore nei bambini, tra cui ossicodone, idrocodone, morfina per via orale e tramadolo, ma nessuno di loro è senza rischi.
Ricercatori e medici stanno anche rivalutando l'uso del paracetamolo e dei farmaci anti-infiammatori non steroidei, tra cui ibuprofene e ketorolac.
"La risposta non può risiedere nell’ utilizzare più farmaci o farmaci diversi, ma semplicemente nell’utilizzare in modo più efficace le altre opzioni che sono attualmente disponibili," hanno scritto nel report il dr. Joseph D. Tobias e i suoi colleghi.
"Le informazioni in continua evoluzione sulla variabilità genetica nel metabolismo dei farmaci produrranno importanti intuizioni per guidare i medici nel trattamento sicuro ed efficace dei loro pazienti. Ulteriori ricerche cliniche dovranno estendere la comprensione dei rischi e dei benefici di entrambe le alternative, oppiacei e non oppiacei, a somministrazione orale, efficaci per il dolore acuto ".
L'Organizzazione Mondiale della Sanità nel marzo 2011ha eliminato la codeina dalla sua lista dei farmaci essenziali a causa delle preoccupazioni sulla sua sicurezza ed efficacia e la Food and Drug Administration (FDA) ha emesso un avviso di sicurezza sulla codeina nel mese di agosto 2012.
L’FDA ha aggiunto un "black box warning " sull'etichetta della codeina già dal febbraio 2013, e da allora, l'Agenzia europea per i medicinali e l’agenzia canadese per la salute hanno inserito limitazioni d'uso del farmaco nei bambini.
Nel mese di luglio 2015, l’FDA ha ammonito contro l'uso di farmaci per la tosse contenenti codeina nei bambini di età inferiore ai 18 anni.
Un comitato consultivo della FDA ha espresso un parere contro l'uso della codeina per il trattamento della tosse nei bambini nel mese di dicembre 2015, ma raccomandazioni finali da parte dell'agenzia sono ancora in corso.
Codeina è un profarmaco che viene convertito a morfina dell'enzima epatico CYP2D6. Tuttavia, la variabilità genetica fa sì che alcuni pazienti la metabolizzano troppo lentamente, e altri troppo in fretta. Alcuni pazienti, in particolare i bambini e le persone con apnea ostruttiva del sonno, sono "metabolizzatori ultrarapidi", e possono soffrire di depressione respiratoria fatale a volte dopo l'assunzione di dosi terapeutiche del farmaco.
"Anche se è disponibile la genotipizzazione del CYP2D6 che potrebbe identificare i pazienti a rischio più elevato (anche se è attualmente costosa), i pazienti con normale metabolismo sono anche a rischio teorico di alti livelli di morfina.
Pertanto, sono necessarie ulteriori indagini per determinare il valore di tale test, che dipenderà dalla popolazione per i quali è stato applicato ".
I medici hanno anche espresso preoccupazione per alcuni pazienti che hanno avuto sollievo inadeguato dal dolore dopo trattamento con la codeina.
Che alternative ci sono?
Negli Stati Uniti, molti medici sono passati a prescrivere ossicodone per l'analgesia. L'ossicodone è un oppioide semisintetico, è un analgesico attivo, non un profarmaco come la codeina. Il metabolismo avviene tramite N-demetilazione da parte del sistema CYP3A4 a metaboliti inattivi. Una percentuale minore di ossicodone è metabolizzato dal sistema enzimatico CYP2D6 al norossimorfone, metabolita attivo, metabolizzatori ultrarapidi quindi possono presentare un certo rischio di tossicità da oppiacei. Ossicodone è disponibile in una formulazione liquida sia da solo che in combinazione con acetaminofene.
Tuttavia, i dati sono attualmente insufficienti per sostenere in modo inequivocabile l'uso diffuso di ossicodone in neonati e bambini. Uno studio ha dimostrato una notevole variabilità nell’ assorbimento e nella biodisponibilità orale nei bambini.
Un altro recente studio di farmacocinetica preliminare nei bambini di età inferiore ai 6 anni ha mostrato significative differenze nella comparsa di assorbimento e di picco dei livelli di concentrazioni di ossicodone e plasmatiche di norossimorfone sulla base dei genotipi CYP2D6.
L’idrocodone è un’altra potenziale alternativa per l'analgesia, ma il CYP2D6 è responsabile della conversione dell’idrocodone ad un metabolita attivo, idromorfone. I metabolizzatori ultrarapidi possono avere fino a otto volte maggiore concentrazione plasmatica di idromorfone, mentre metabolizzatori lenti ricevono analgesia minima.
Come alternativa è stata anche suggerita la morfina orale. Tuttavia, anche se vi è una vasta esperienza con morfina endovenosa nei bambini, c'è poco esperienza clinica e dati clinici comparativi molto limitati sulla sicurezza e l’efficacia disponibili per la formulazione orale.
Ulteriori opzioni per alleviare il dolore sono farmaci meno familiari e meno comunemente usati, come tramadolo. Tramadolo ha un'emivita più lunga (6-7 ore) rispetto ad altri agenti orali nonché un metabolita attivo con un tempo di dimezzamento di 10 a 11 ore. A differenza di altri oppioidi deboli, ha un duplice meccanismo d'azione unico, tra cui agonismo a livello del recettore μ-oppioidi, e inibisce la ricaptazione di neurotrasmettitori (noradrenalina e serotonina) all'interno del sistema nervoso centrale. Il metabolismo primario avviene attraverso l’N-demetilazione epatica da parte del sistema enzimatico del citocromo CYP3A4 ad un metabolita inattivo. Una percentuale minore è metabolizzata (CYP2D6 enzima) a demetiltramadolo, metabolita attivo.
Anche se gli studi preliminari nella popolazione pediatrica hanno dimostrato un'analgesia efficace, ci sono ragioni per essere preoccupati dei potenziali problemi con tramadolo che sono simili a quelli riscontrati con la codeina. Sebbene tramadolo non dipende dal metabolismo per il suo effetto analgesico, è parzialmente dipendente dal sistema CYP2D6, che potrebbe portare ad accumulo del farmaco in cattivi metabolizzatori.
Inoltre, il metabolita (CYP2D6-dipendente) o-demetilato ha un’ affinità molto più alta per il recettore μ-oppioidi, ed è stato recentemente pubblicato un caso di somministrazione di tramadolo ad un bambino con il metabolismo ultrarapido e la successiva depressione respiratoria. Inoltre, molti altri farmaci, tra cui gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici, e alcuni farmaci antiepilettici, inibiscono il metabolismo del tramadolo, con conseguente accumulo indesiderabile di tramadolo. Come tale, deve essere condotta un’ulteriore indagine prima di diffondere l’uso di tramadolo nei bambini per alleviare il dolore.
Un agente simile, tapentadolo, è un analgesico ad azione centrale con un duplice modo di agire come agonista del recettore μ-oppioidi e come inibitore della ricaptazione della noradrenalina nel sistema nervoso centrale. In contrasto con tramadolo, ha solo effetti deboli sulla ricaptazione della serotonina ed è un agonista oppioide significativamente più potente. Non ha metaboliti attivi. E 'stato approvato dalla FDA nel 2011 per l'uso negli adulti; fino ad oggi, non ci sono dati riguardanti il suo impiego nella popolazione pediatrica. C'è 1 rapporto da un centro antiveleni con recensione di 124 esposizioni indesiderate, uno dei quali ha portato al coma e alla depressione respiratoria in un bambino di 9 mesi.
Preoccupazioni per quanto riguarda gli oppioidi nei bambini con disturbi respiratori nel sonno hanno portato ad una rivalutazione di analgesici non oppiacei postoperatori, come il paracetamolo e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), come l'ibuprofene, per i bambini con dolore lieve a moderato. In aggiunta, ci sono formulazioni endovenose di paracetamolo e un FANS (ketorolac) .
Sebbene si pensasse che i FANS aumentassero potenzialmente l'incidenza di sanguinamento postoperatorio, alcune evidenze suggeriscono che tali farmaci possono essere incorporati nel regime post-operatorio senza danneggiare il decorso post-operatorio nella maggior parte dei bambini senza sottostante sanguinamento L'uso efficace di questi agenti non oppioidi può significativamente ridurre o, in alcuni casi, eliminare la necessità di oppioidi. Sono anche necessari anche ulteriori studi su altri analgesici non oppiacei, tra cui destrometorfano e dexmedetomidina.
Emilia Vaccaro
Tobias JD,et al. Codeine: Time To Say "No". Pediatrics. 2016 Sep 19. pii: e20151648.
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