Il trattamento di pazienti con spondiloartrite utilizzando etoricoxib e celecoxib e altri Fans non selettivi provoca eventi avversi correlati al trattamento, ma nel range di ciò che ci si aspetterebbe in questa tipologia di pazienti.

Questi risultati sono stati pubblicati sulla rivista Arthritis Care & Research in cui è stato anche evidenziato che i pazienti non esposti ai farmaci anti-infiammatori non steroidei (Fans) presentano maggiori comorbidità al basale e mostrano aumento del rischio di insufficienza cardiaca congestizia ed eventi aterosclerotici.

Fans tradizionali non selettivi (nsFans) sono noti per essere associati a un aumentato rischio di eventi avversi del tratto gastrointestinale superiore; per limitare questi eventi sono stati sviluppati inibitori selettivi COX-2 (coxib), che mantengono un'efficacia paragonabile.

Tuttavia studi randomizzati controllati (RCT) con placebo hanno indicato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari trombotici nei pazienti trattati con coxib. RCT successivi di confronto tra coxib e nsFans hanno dimostrato un rischio comparabile di eventi cardiovascolari per cui tutta la classe dei Fans è legata a un rischio maggiore di eventi avversi cardiovascolari trombotici.

Per quanto riguarda gli eventi avversi reno-vascolari, insufficienza cardiaca congestizia, edema e ipertensione, sia gli nsFans che i coxib sembrano collegati a un aumento del rischio, ma esistono differenze tra i due gruppi.

I principali studi condotti sulla sicurezza dei coxib hanno riguardato pazienti con osteoartrosi (OA), artrite reumatoide (RA) e soggetti in chemioprevenzione degli adenomi colorettali, mentre sono scarsi studi sulla sicurezza dei coxib nei pazienti con spondilite anchilosante (AS) e altre spondiloartriti (SpA).

Tuttavia la sicurezza di coxibs è molto rilevante in questo gruppo di pazienti, che è caratterizzato da manifestazioni di infiammazione cronica, extra-articolare, aumento della morbilità cardiovascolare e alto uso di nsFans e inibitori selettivi della COX-2.

Lo scopo di questo studio è stato perciò quello di descrivere i tassi di incidenza e rischi relativi alla sicurezza, quindi eventi gastrointestinali superiori, eventi trombotici cardiovascolari e cerebrovascolari ed eventi reno-vascolari (insufficienza renale, ipertensione e/o insufficienza cardiaca congestizia), in pazienti svedesi con AS o SpA esposti a etoricoxib, celecoxib, nsFans nonché pazienti non esposti a questi medicinali, con aggiustamento per i potenziali fattori confondenti.

Tale trial nazionale di coorte, si è basato sui dati presenti da diversi registri nazionali svedesi molto completi che raccoglievano informazione relative agli anni 1987 – 2009 di pazienti con AS o SpA (n=21.872). Questi registri contengono anche  informazioni riguardanti lo stato del paziente, eventuali comorbidità, i trattamenti a cui era stato sottoposto.

L'esposizione al trattamento è stata valutata in funzione del tempo sulla base dei farmaci da prescrizione presenti nel registro 2006-2009 con aggiustamento socio-demografico e comorbidità.

L'età mediana dei pazienti era di 46 anni, il 52% erano maschi per il 65% nel gruppo dei pazienti AS e per il 43% nel gruppo delle altre spondiloartriti. Durante il periodo di studio, il 7,6% dei pazienti non è mai stato esposto a etoricoxib, il 3,9% dei pazienti era esposto a celecoxib, il 71,2% erano stati esposti a nsFans e il 19,5% non sono stati esposti a nessun coxib o nsFans.

L’analisi della situazione al basale ha inoltre mostrato che al 79,5% dei pazienti ricevente etoricoxib sono stati prescritti DDD indicativi dell'esposizione all’ etoricoxib in oltre il 50% del tempo. Le frazioni corrispondenti per celecoxib e nsFans erano 78,2% e 63,8%, rispettivamente.

Per quanto riguarda l'esposizione cumulativa a vari Fans, l'uso di DMARDs convenzionali e glucocorticoidi era superiore rispetto all'impiego di biologici. Inoltre, le donne sembravano avere una maggiore esposizione a nsFans.

I pazienti trattati con celecoxib tendevano ad avere un più alto livello di istruzione, una maggiore esposizione ad antireumatici (es. DMARDs e biologici), e avevano tassi di comorbidità al basale leggermente più elevati.  Solo pochi pazienti (n=168) sono risultati esposti a tutti e 3 i gruppi di Fans, ma piuttosto a un'esposizione a più di un tipo durante il follow-up (n=3074).

Temporalmente, esposizioni sovrapposte costituivano meno del 2% del totale tempo di esposizione, e nel caso di doppia esposizione, contava la più recente prescrizione mentre i restanti DDD delle precedenti prescrizioni sono stati censurati.

I pazienti non esposti ad eventuali Fans durante il periodo di studio avevano notevolmente più comorbidità al basale e avevano ricevuto più farmaci per comorbidità, outcome correlati. Questo è stato evidente anche quando AS e SpA sono stati studiati separatamente.

Le percentuali assolute per ogni evento cardiaco aterosclerotico variavano da 8 a 22 eventi per 1000 pazienti per anno a rischio nei tre gruppi di esposizione e nel gruppo non esposto.

E’ importante evidenziare che il rischio relativo di eventi cardiaci o cerebrovascolari aterosclerotici nei pazienti non esposti ai Fans rispetto a quelli esposti ai nsFans era significativamente aumentato in pazienti con AS/SpA (RR 1,5 (95% intervallo di confidenza (CI) da 1,2 a 1,8) e 2,1 (1,6-3,1), rispettivamente). Tuttavia questa differenza non era più evidente dopo aggiustamento per i potenziali fattori confondenti.

Allo stesso modo, il rischio relativo di eventi trombotici aterosclerotici combinato era aumentato significativamente (RR 1,6 (1,4-1,8)) in pazienti che erano stati esposti ai Fans rispetto a quelli esposti a nsFans, il rischio inoltre diminuiva e diventava statisticamente non significativo dopo aggiustamento per i potenziali fattori confondenti. Tuttavia, i pazienti non-esposti hanno avuto un aumento del rischio di insufficienza cardiaca congestizia di 2,0 (1,3-3,2), anche dopo aggiustamento per fattori confondenti. Pazienti AS / SpA che in genere non erano esposti a Fans hanno mostrato un RR significativamente inferiore per esiti gastrointestinali sia in caso di RR non aggiustata (RR 0,5 (da 0,4 a 0,7)) che dopo aggiustamento per i potenziali confondenti (RR 0,5 (0,3-0,7)) rispetto a quelli esposti a nsFans.

Solo nel sottogruppo di pazienti SpA il rischio di eventi cardiaci aterosclerotici è stato trovato aumentato per i pazienti non esposti con un RR di 1,7 (1,2-2,2).
Allo stesso modo, il sottogruppo di soggetti non esposti SpA  avevano un rischio ridotto per gli eventi gastrointestinali di 0,5 (0,3-0,9).

Inoltre, è stata fatta un’ulteriore analisi in un sottogruppo per valutare incidenza e rischi relativi di eventi di outcome con i più comuni nsFans (diclofenac, ketoprofene, naprossene, ibuprofene e indometacina). Come previsto, i pazienti non esposti hanno avuto minor rischio per gli eventi gastrointestinali (RR 0,5 (da 0,3 a 0.9) rispetto a diclofenac (composto referente).

Inoltre, il trattamento con indometacina ha mostrato una tendenza verso un aumento del rischio per tutti i vari eventi avversi a eccezione di eventi cerebrovascolari, ma solo una minoranza di pazienti sono stati esposti a indometacina e tutte le analisi erano statisticamente non significative.

Infine, escluso il naprossene, nell'analisi dei risultati riguardanti gli eventi aterosclerotici non risultano variazioni nel rischio in pazienti esposti a nsFans rispetto ai pazienti trattati con etoricoxib o celecoxib.

Il numero effettivo di morti durante il periodo di studio è risultato basso (n=643), e non ha consentito un'analisi significativa dei rischi relativi. Nessuna differenza nella causa di morte o nei tassi di mortalità assoluti è stata rilevata tra i diversi gruppi di esposizione.

In conclusione, i risultati di questo studio suggeriscono che nel trattamento quotidiano, il rischio di eventi avversi legati all’esposizione a nsNSAID, etoricoxib e celecoxib in pazienti con AS e SpA in Svezia non è statisticamente differenti. Non è stato individuato nessun significativo aumento dei rischi in questa popolazione per etoricoxib rispetto a nsNSAIDs e celecoxib. I pazienti non esposti avevano molte più comorbidità al basale e un rischio relativo più elevato per gli eventi aterosclerotici e insufficienza cardiaca congestizia.

Emilia Vaccaro

Kristensen LE. et al. Safety of etoricoxib, celecoxib and non-selective NSAIDs in Ankylosing spondylitis and other Spondyloarthritis patients: A Swedish national population based cohort study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2015 Jan 26. doi: 10.1002/acr.22555.
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