Un recente lavoro di revisione sistematica della letteratura ha fatto una panoramica sulle conoscenze attuali riguardo l’emicrania cronica, incluso epidemiologia, diagnosi, gestione e linee guida. Tale lavoro è stato pubblicato sulla rivista British Medicine Journal ed ha anche discusso delle prospettive future nei trattamenti e nella ricerca.

L’emicrania cronica (EC) è una condizione neurologica disabilitante che colpisce il 2% della popolazione generale; i pazienti con tale disturbo lamentano mal di testa per più di 15 giorni al mese e presentano almeno 8 giorni al mese in cui il loro mal di testa è associato a sintomi che rientrano nei criteri diagnostici dell’emicrania. In questo caso l’emicrania è definita cronica, mentre se si verifica per meno di 15 giorni al mese è definita episodica.

L’EC pone un enorme onere per i pazienti a causa di frequenti mal di testa, ipersensibilità agli stimoli visivi, uditivi, olfattivi, nausea e vomito. Colpisce anche la società attraverso costi sanitari diretti e indiretti.

Dati epidemiologici americani parlano di prevalenza dell’EC in aumento nei giovani ma con un picco nelle persone di età media e declino nei soggetti con più di 50 anni. Il picco è riscontrato particolarmente nelle donne tra i 18 e i 49 anni.
L’EC si sviluppa in genere dopo un lento aumento della frequenza della cefalea nel corso di mesi o anni, un processo chiamato “trasformazione dell’emicrania” al quale contribuiscono vari fattori come obesità, disordini del sonno, eccessiva assunzione di caffè, disordini psichiatrici, uso frequente di farmaci per bloccare l’emicrania, sesso femminile, stato socioeconomico non elevato, comorbidità, storia di incidenti a testa e collo e presenza di allodinia cutanea.

La diagnosi richiede un colloquio col paziente accuratamente eseguito e l'esame neurologico, a volte combinati con ulteriori esami diagnostici, per differenziare l’ EC da cefalee secondarie e altre cefalee croniche primarie di lunga durata.
Il trattamento richiede un approccio poliedrico che può includere: evitare fattori di rischio, evitare trigger di attacchi di emicrania, non abusare di farmaci e anche trattamenti non farmacologici per evitare l’EC.

La prevalenza dell’EC per abuso di farmaci e lo 0.3%-1.1% dei casi nella popolazione generale. Almeno la metà delle persone che si presentano nelle cliniche specialistiche per il mal di testa abusano di farmaci collegati. La trasformazione ad EC dipende molto dalla frequenza d’uso di questi farmaci. Il rischio maggiore è associato all’uso di barbiturici (OD 1.7; frequenza critica d’uso cinque giorni al mese), oppioidi (OD 1.4; frequenza critica d’uso 8 giorni al mese). Ma anche l’uso eccessivo di triptani è associato a tale rischio. Gli antinfiammatori non steroidei, invece, riducono il rischio di trasformazione dell’emicrania in pazienti con più di 9 episodi di mal di testa al mese,  mentre aumentano tale rischio in pazienti con tale sintomatologia per almeno 10-14 giorni al mese.

C’è da dire che spesso pazienti con EC possono revertire all’emicrania episodica; il mal di testa è come se fosse uno stato fluido in cui i pazienti nel tempo di spostano da una parte all’altra. I fattori associati a questa reversione sono: minor numero di mal di testa al mese, assenza di allodinia, aderenza alla terapia profilattica, uso regolare e non eccessivo di farmaci per bloccare l’emicrania e esercizio fisico.

Per quanto riguarda i costi, per l’Europa annualmente ci si aggira intorno ai 27 miliardi di euro annui e 20 miliardi di dollari negli Stati Uniti.
L’EC procura molte più disabilità rispetto a quella episodica sia a livello di giorni lavorativi, sia di impegno nel tempo libero che a livello scolastico. Circa il 57% delle persone con EC hanno perso almeno 5 giorni di scuola o lavoro ogni tre mesi; il 58% ha produttività ridotta rispetto al 18% dell’emicrania episodica.
I soggetti con EC necessitano di molte più visite specialistiche e di emergenza dei pazienti con emicrania episodica e anche i costi sanitari sono 4 volte più elevati nei casi cronici.

I meccanismi patofisiologici della sua insorgenza non sono ancora certi ma di sicuro sono coinvolte più vie tra cui l’elaborazione del dolore atipico cioè ridotta inibizione del dolore da parte regioni coinvolte nelle vie modulatorie discendenti del dolore; ipereccitabilità della corteccia soprattutto della regione occipitale; infiammazione neurogenica dovuta al rilascio eccessivo di neuropeptidi vasoattivi come il peptide collegato al gene della calcitonina (CGRP).
La diagnosi viene fatta in base ai sintomi del paziente e all’esclusione di altre cause che possono generare mal di testa.

Oltre alla distinzione tra emicranica cronica ed episodica, l’EC si distingue anche da altre forme di cefalea come mal di testa di breve durata quando gli attacchi durano meno di 4 ore, se la durata è maggiore di questo tempo si parla di cefalea di lunga durata. Gli attacchi di cefalea di lunga durata possono essere suddivisi in sotto-tipologie: “nuova cefalea persistente quotidiana” che non smette nelle prime 24 ore dall’insorgenza, “emicrania continua” che è associata a lacrimazione, rinorrea etc, “cefalea cronica di tipo tensivo” che non è accompagnata da ipereccitabilità alla luce, ai suoni o nausea e sono determinate soprattutto da una tensione muscolare dovuta ad errate posizioni o a stress. C’è da dire che i pazienti con EC spesso hanno episodi di cefalea muscolo-tensiva.

Alcuni pazienti hanno sintomi eclatanti di EC, in altri casi il clinico per escludere altri disordini alla base dell’emicrania ricorre a test diagnostici come analisi del sangue, tecniche di imaging soprattutto per la colonna cervicale e del cervello e prelievo lombare di liquido cerebrospinale.
Le comorbidità più comunemente associate all’EC sono: disordini del sonno, problemi psichiatrici, malattie cerebrovascolari e problemi gastrointestinali; inoltre questi soggetti hanno il doppio di probabilità di soffrire per depressione, ansia e dolore cronico rispetto alle persone con emicrania episodica oltre a maggior rischio di problemi bipolari, asma o altri disturbi respiratori, disordini cardiaci e fattori di rischio cardiovascolare (ipertensione, colesterolo).

Per quanto riguarda il trattamento, l’obiettivo principale è quello di ridurre la frequenza degli attacchi e la disabilità ed essi collegata evitando un uso eccessivo dei farmaci cosiddetti abortivi, evitando l’assunzione di caffè , alcool, modificando la risposta allo stress e migliorando anche il sonno.

Farmaci con alta evidenza di qualità (più di due studi randomizzati controllati con placebo)

L’unico farmaco approvato dall’Fda per la profilassi dell’EC è la tossina botulinica A che ha dimostrato la sua efficacia in studi clinici controllati e che comporta alcuni effetti collaterali come dolore al collo o muscoloscheletrico, dolore nel sito di iniezione, diminuita forza muscolare e mal di testa.
Altro farmaco molto studiato e che ha dimostrato una superiorità rispetto al placebo nel ridurre i giorni con emicrania e l’intensità della stessa è il topiramato che comporta come effetti collaterali perdita di peso, parestesie, affaticamento, difficoltà di concentrazione, bocca secca e nausea.

Farmaci con evidenza di qualità più bassa (1 studio clinico randomizzato)
Il valproato di sodio è stato studiato in uno studio clinico randomizzato di piccole dimensioni in cui è stata dimostrata la sua efficacia nel diminuire la frequenza dei giorni di mal di testa al mese. Gli effetti collaterali riscontrati nello studio sono sonnolenza, tremore, impotenza e perdita di capelli.
Il gabapentin è stato analizzato in uno studio su 95 partecipanti e ha dimostrato di essere efficace nel diminuire il numero di giorni con mal di testa, ma in questo studio sono stati inclusi anche pazienti con cefalea tensiva. Gli effetti collaterali comprendono vertigini, sonnolenza, atassia e nausea.
La tizanidina è stata valutata in uno studio clinico in cui ha dimostrato la sua superiorità rispetto al placebo nel diminuzione dell’indice del mal di testa (giorni con mal di testa x intensità media x durata in ore) ma in un’analisi post hoc non ha dimostrato differenze tra pazienti con EC e pazienti con altri tipologie di mal di testa. Gli effetti collaterali sono sonnolenza, tremore, bocca secca e astenia.

L’amitriptilina è stata confrontata alla tossina botulina A in uno studio randomizzato non controllato con placebo e ha mostrato effetti positivi simili alla tossina nella diminuzione dell’intensità del dolore, nella diminuzione degli analgesici e nei giorni con mal di testa. Gli effetti collaterali più comuni sono perdita di peso, bocca secca, sonnolenza e costipazione.

Altri farmaci che al momento hanno bassa qualità ma promettono evidenza di efficacia sono: atenololo, memantina, zonisamide, pregabalin.
Nella pratica clinica sono anche utilizzate combinazioni di farmaci, con meccanismi d’azione differenti, nei casi di non funzionamento della monoterapia.
Anche farmaci efficaci per l’emicrania episodica spesso vengono usati per quella cronica ma servono studi maggiori per dimostrarne l’efficacia in questo caso. Inoltre, il 5% dei pazienti appartiene alla categoria dell’emicrania refrattaria, spesso si tratta di pazienti che hanno provato diverse terapie.

E’ importante che i pazienti registrino il loro stato giornalmente su un diario dedicato all’emicrania e allo loro risposta ad ogni specifico attacco. In tal maniera è più facile per il clinico educare il pazienti a comportamenti errati che vanno dall’uso eccessivo di farmaci a comportamenti sbagliati, il paziente va anche informato del tempo che è necessario per avere una risposta in seguito ad uno specifico trattamento e che spesso i trattamenti diminuiscono gli attacchi e l’intensità degli stessi ma non curano del tutto l’emicrania.
A livello di ricerca sui meccanismi, molti laboratori sono impegnati nella ricerca di marker come gli studi sul fattore CGRP o altri peptidi vasoattivi ma anche studi sul profilo genetico e quindi di predisposizione a questa condizione invalidante.

Servono studi su farmaci che siano più efficaci, meglio tollerati e con meno controindicazioni. Alcune molecole in studio sono, appunto, farmaci antagonisti del CGRP o anticorpi anti-CGRP o verso il suo recettore, agonisti del recettore della 5 idrossitriptamina 1F, inibitori della sintesi dell’ossido nitrico, antagonisti del recettore vanilloide TRPV1 e del recettore del glutammato. Sono in corso anche ricerche su nuovi sistemi di rilascio di tali molecole.

In futuro ci dovremo aspettare anche trattamenti non farmacologici altrettanto attivi, dalla stimolazione elettrica del nervo periferico e transcanica alla stimolazione del nervo occipitale fino alla disattivazione chirurgica dei siti trigger per l’emicrania, ma ancora gli studi su tali metodiche sono agli albori.
E’ stata recentemente pubblicata la linea guida internazionale sulla classificazione dei disordini legati al mal di testa e che può aiutare i clinici nella diagnosi e nel successivo trattamento.

In conclusione, l’emicrania cronica è una condizione neurologica comune che causa dolore, ipersensibilità ed invalidità. E’ importante la valutazione dei fattori di rischio nel lento insorgere del disturbo e che possono facilitare la trasformazione da emicrania episodica a cronica. Ci sono stati numerosi sviluppi negli ultimi anni nelle conoscenze sui meccanismi e nei trattamenti farmacologici e non, ma c’è da fare ancora molto lavoro per migliorare l’efficacia e diminuire gli effetti collaterali.

Emilia Vaccaro

Schwedt T. Chronic migraine. BMJ. 2014 Mar 24;348:g1416
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