PD-0299685, un nuovo ligando dei canali del calcio alfa2delta in fase di sviluppo da parte di Pfizer, si è dimostrato inefficace nell’alleviare il dolore o altri sintomi nei pazienti con cistite interstiziale in uno studio di fase II pubblicato da poco sul Journal of Urology.

"Questa classe di farmaci ha delle potenzialità, ma c’è bisogno di agenti che abbiano un migliore profilo di tollerabilità” ha detto il primo autore Curtis Nickel, della Queen's University di Kingston, in Ontario. Lo studio ha evidenziato, infatti, che la dose ottimale che ha fornito un beneficio ha provocato troppi effetti collaterali.

La subunità alpha2delta del canale del calcio è coinvolta nella trasmissione delle fibre afferenti del dolore e sembra giocare un ruolo nel dolore cronico. Tra i ligandi noti di questa subunità figurano gabapentin e pregabalin.

Sulla scorta dei risultati incoraggianti ottenuti in un modello clinico di dolore infiammatorio, Nickel il suo gruppo hanno provato a valutare l'efficacia, la tollerabilità e la sicurezza di PD-0299685 in uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha coinvolto 161 pazienti con cistite interstiziale, trattati per 12 settimane con il nuovo agente.

Dei partecipanti, 54 sono stati trattati con 30 mg/die di PD-0299685, 55 con 60 mg/die e 52 con placebo per tutta la durata dello studio.
Gli endpoint primari di efficacia erano le variazioni del punteggio peggiore giornaliero della gravità del dolore e del punteggio dell’Interstitial Cystitis Symptom Index (ICSI) rispetto al basale alla fine dello studio.

Entrambi i dosaggi hanno prodotto miglioramenti di entrambi gli score, più cospicui con il dosaggio più elevato. Tuttavia, sebbene il miglioramento con la dose più alta sia stato clinicamente significativo, la differenza rispetto al basale non è risultata statisticamente significativa.

Anche le percentuali di risposta alla fine dello studio non hanno mostrato differenze significative i due gruppi in trattamento attivo e il gruppo di controllo (rispettivamente 47,2% con 30 mg/die, 60,7% con 60 mg/die e 48,6% con placebo).
I miglioramenti della gravità del dolore, dei disturbi del sonno e della frequenza notturna della minzione sono migliorati con entrambe le dosi di PD-0299685 alla settimana 6, ma gli effetti sono diminuito entro la settimana 12. Inoltre, nessuna di questi endpoint secondari è cambiato in modo significativo.

Sia gli eventi avversi sia gli eventi avversi classificati come gravi manifestatisi durante lo studio stati più frequenti nei due gruppi trattati con PD-0299685 che non nel gruppo placebo. Tra gli effetti collaterali riportati, le vertigini, la sonnolenza e la nausea sono apparse dose-dipendenti. Inoltre, i pazienti che sono usciti dallo studio a causa di eventi avversi sono stati più numerosi nei gruppi in trattamento attivo.

"Un approccio terapeutico basato su neuromodulatori potrebbe essere utile, dobbiamo solo trovare l’agente che funzioni causando pochi effetti collaterali" ha concluso Nickel, aggiungendo che una migliore caratterizzazione fenotipica in futuro permetterà di identificare i pazienti che possono beneficiare di un intervento efficace contro il dolore neuropatico.

J.C. Nickel, et al. Investigation of a Ca2+ Channel α2δ Ligand for the Treatment of Interstitial Cystitis: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo Controlled Phase II Trial. J Urol. 2012; doi:10.1016/j.juro.2012.05.010.
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