Dolore

Oppioidi deboli nel dolore nocicettivo, forte variabilità di risposta inter-individuale

I cosiddetti analgesici oppiacei deboli sono spesso utilizzati per trattare il dolore non più lieve, o quando paracetamolo e antinfiammatori non steroidei (FANS) si dimostrano inadeguati. Una recente revisione sistematica della letteratura pubblicata sulla rivista Prescrire International ha cercato di rispondere a due domande: gli oppioidi deboli sono più efficaci di paracetamolo o FANS sul dolore nocicettivo? Sono anche meglio tollerati rispetto alla morfina? Gli autori rispondono che è necessaria una stretta vigilanza anche per gli oppioidi deboli quanto per la morfina e che la loro efficacia è molto variabile da un paziente ad un altro in dipendenza da una forte variabilità metabolica.

I cosiddetti analgesici oppiacei deboli sono spesso utilizzati per trattare il dolore non più lieve, o quando paracetamolo e antinfiammatori non steroidei (FANS) si dimostrano inadeguati. Una recente revisione sistematica della letteratura pubblicata sulla rivista Prescrire International ha cercato di rispondere a due domande: gli  oppioidi deboli sono più efficaci di paracetamolo o FANS sul dolore nocicettivo? Sono anche meglio tollerati rispetto alla morfina? Gli autori rispondono che è necessaria una stretta vigilanza anche per gli oppioidi deboli quanto per la morfina e che la loro efficacia è molto variabile da un paziente ad un altro in dipendenza da una forte variabilità metabolica.
I farmaci oppioidi sono farmaci analgesici che agiscono a livello centrale e vengono classificati in base alla loro potenza in deboli (utilizzati per il dolore moderato) e forti (indicati per il dolore severo). 
Nella categoria deboli tra i più usati rientrano la codeina, l’ossicodone e il tramadolo. Questi farmaci vengono utilizzati in caso di dolore di intensità moderata di varia natura (per esempio artrosi, lombalgie resistenti).
Questi farmaci possono essere utilizzati nel trattamento del dolore nocicettivo quando paracetamolo e FANS non riescono a lenire il dolore. Ricordiamo che il dolore nocicettivo compare in seguito ad un evento lesivo (per esempio un trauma o un intervento chirurgico). Lo stimolo viene percepito a livello periferico e trasmesso al sistema nervoso centrale, dove viene memorizzato.
L'intensità del dolore è correlata all'entità del danno subìto e si risolve, in genere, al risolversi della causa.
Da cosa dipende la differente risposta agli oppioidi tra gli individui?


La potenza di codeina e tramadolo è fortemente influenzata dal genotipo del citocromo P450 2D6 (CYP2D6), che varia molto da persona a persona. 
Il CYP2D6 è responsabile del metabolismo di più del 25% dei farmaci in commercio. Variazioni genetiche nei livelli d’espressione o funzione del 2D6 causano effetti profondi sulla efficacia e sulla tossicità di questi farmaci.
Questo spiega segnalazioni di sovradosaggio o sottodosaggio dopo la somministrazione di dosi standard dei due farmaci. 
La potenza della morfina e quella della buprenorfina, agonista-antagonista del recettore oppioide sembrano essere indipendente dall'attività del CYP2D6. 
A quanto emerge da questa revisione della letteratura tutti gli oppioidi "deboli" possono avere gli stessi effetti negativi dose-dipendente della morfina. Non ci sono prove che, ad efficacia analgesica equivalente, gli oppioidi deboli comportino un minor rischio di dipendenza rispetto alla morfina a basse dosi.
In base al grado di attivita’ dell’enzima CYP2D6, nella popolazione è possibile distinguere 4 fenotipi: i rapidi, gli intermedi, gli estesi ed i lenti metabolizzatori. I metabolizzatori poveri o lenti (PM), che costituiscono il 7-10% della popolazione, hanno mutazioni nel gene 2D6 che producono ridotta capacità metabolica per numerosi composti.
I metabolizzatori rapidi o ultra metabolizzatori (UM), invece, costituiscono il 7% della popolazione e sono persone con un’aumentata espressione del gene CYP2D6, dovuta alla presenza di tre o più alleli funzionali, a causa di una duplicazione del gene.
 I metabolizzatori rapidi possono richiedere, per un’azione terapeutica ottimale, un dosaggio farmacologico superiore alla norma. Il 35% della popolazione, infine, presenta un allele mutato ed uno funzionale del gene CYP2D6 (Metabolizzatori intermedi - IM, portatori in eterozigosi di una mutazione), con un conseguente aumento del rischio di reazioni avverse ai farmaci (ADR) in caso di somministrazione contemporanea di più farmaci. I metabolizzatori estesi (Extensive Metabolizer - EMs): rappresentano circa il 48% della popolazione; sono persone dotate di un normale metabolismo farmacologico e di solito presentano due alleli attivi del gene.
La depressione respiratoria può verificarsi in metabolizzatori ultrarapidi dopo una breve esposizione a dosi standard di codeina o tramadolo. Casi simili sono stati riportati con diidrocodeina in pazienti con insufficienza renale. Inoltre, tramadolo può causare una sindrome serotoninergica, ipoglicemia, iponatriemia e convulsioni.
Diversi studi hanno confrontato differenti oppioidi deboli nei pazienti con dolore post-operatorio. Una singola dose di un oppiaceo debole, possibilmente in combinazione con paracetamolo, ha una maggiore efficacia analgesica rispetto al solo paracetamolo, ma non è più efficace dell’effetto generato da un solo FANS. 
La revisione evidenzia anche che c'è una carenza di prove sugli oppioidi deboli nei pazienti con dolore cronico. Le prove disponibili non riescono a dimostrare che un oppioide debole ha efficacia analgesica nettamente superiore al paracetamolo o un FANS. 
La buprenorfina sublinguale a dosi analgesiche sembra avere meno probabilità di causare depressione respiratoria, ma anche debole efficacia analgesica. In pratica, quando è necessaria una terapia con gli oppioidi, non vi è alcuna prova che codeina, tramadolo diidrocodeina siano meno rischiosi della morfina alla sua minima dose efficace.
Rispetto alla morfina, l'efficacia di questi farmaci varia di più da un paziente all'altro, inoltre queste molecole possono avere molteplici interazioni farmacocinetiche, difficili da gestire. Vi è anche un rischio a volte imprevedibile di grave over-dose. 
Il tramadolo, infine, ha effetti negativi aggiuntivi non correlati ai suoi effetti oppiacei.
In conclusione, gli autori sottolineano che gli oppioidi deboli richiedono la stessa vigilanza riservata al trattamento con la morfina, nonostante le grandi differenze per appartenenza a classi diverse e sottoposti a regolamentazione differente.
Emilia Vaccaro

Prescrire Int. 2016 Feb;25(168):45-50.
"Weak" opioid analgesics. Codeine, dihydrocodeine and tramadol: no less risky than morphine.

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