Dolore

Sindrome delle gambe senza riposo, cosa sappiamo ad oggi?

Una recente revisione della letteratura ha avuto come obiettivo elaborare una sintesi concisa della fisiopatologia della sindrome delle gambe senza riposo, dei suoi criteri diagnostici, delle condizioni sovrapposte e delle attuali opzioni di trattamento. Tale review è stata pubblicata su Pain Medicine.

Una recente revisione della letteratura ha avuto come obiettivo elaborare una sintesi concisa della fisiopatologia della sindrome delle gambe senza riposo, dei suoi criteri diagnostici, delle condizioni sovrapposte e delle attuali opzioni di trattamento. Tale review è stata pubblicata su Pain Medicine.

La sindrome delle gambe senza riposo (RLS), nota anche come malattia di Willis-Ekbom, è un disturbo neurologico caratterizzato da un irresistibile bisogno di muovere i muscoli per alleviare una sensazione di disestesia o iperestesia, con sintomi che peggioramento a riposo e nelle ore notturne.

L'inizio della RLS è più comune nei giovani adulti ed è approssimativamente due volte più frequente nelle donne rispetto agli uomini; la malattia può ridurre significativamente la qualità della vita, poiché provoca dolore e interruzione del sonno.
La RLS è più comune negli adulti con dolore cronico e sintomi sovrapposti possono rendere difficile stabilire la diagnosi.

Per questa revisione strutturata, è stata eseguita una ricerca bibliografica su PubMed, Cochrane Library, SCOPUS e banche dati accademiche per coprire gli studi pubblicati tra il 1980 e il 2021.

Fisiopatologia della RLS
La fisiopatologia della RLS non è completamente compresa. C'è una maggiore evidenza che suggerisce che la carenza di ferro è la causa principale dell'insorgenza e della progressione della RLS. L'esaurimento del ferro può causare disfunzioni nei sistemi dopaminergico e serotoninergico nel cervello e nel midollo spinale.

Il ferro è un cofattore essenziale per l'enzima tirosina idrossilasi, che è coinvolto nella sintesi e modulazione della dopamina.
È stato trovato che la carenza di ferro porta ad una diminuzione dell'espressione dei recettori D1 e D2 nel caudato e putamen dei ratti; è stato anche postulato che vi sia una perdita nell'azione inibitoria del sistema dopaminergico discendente dal cervello al midollo spinale, che si traduce in iperattività nel midollo spinale, con eccitazione a valle del flusso simpatico e serotoninergico dai nuclei intermediolaterale e dorsale del rafe alla periferia.

I fusi muscolari degli arti inferiori ricevono innervazione simpatica, che aumenta l'attività del fuso e il tono dei muscoli. L'input sensoriale viene trasmesso alle afferenze muscolari delle corna dorsali ad alta soglia nella lamina I per la codifica del dolore, che è insufficientemente soppressa in assenza di dopamina, con conseguente disestesia percepita a livello corticale.

La prevalenza della RLS aumenta nei pazienti con insufficienza renale cronica, anemia e gravidanza, che sono comunemente associati alla carenza di ferro.
I pazienti con fibromialgia si trovano anche ad avere bassi livelli di ferritina, e anche questo è stato considerato un importante collegamento per la possibile fisiopatologia condivisa tra RLS e condizioni di dolore cronico multisito.

È stata anche associata a neuropatia periferica di diverse eziologie. Il meccanismo della fisiopatologia condivisa è poco chiaro, ma è stato ipotizzato che sia causato da una ridotta inibizione centrale e da anomalie nella funzione dei nervi periferici.
Secondo una revisione sistematica e meta-analisi di Jimenez-Jimenez et al., la neuropatia periferica è stata segnalata in media nel 41,8% dei pazienti con RLS.

Criteri diagnostici RLS e diagnosi differenziale
Secondo l'International Restless Leg Syndrome Group Organization, devono essere soddisfatti tutti i seguenti criteri per la diagnosi:
1. Il paziente avverte il bisogno di muovere gli arti inferiori, che è tipicamente accompagnata da una sensazione di disagio alle estremità inferiori.
2. La voglia di muovere le gambe, con o senza sensazioni sgradevoli, si manifesta o peggiora durante i periodi di riposo o inattività.
3. La voglia di muovere le gambe e qualsiasi sensazione di accompagnamento sgradevole sono parzialmente o completamente alleviate dal movimento (cioè camminare o fare stretching).
4. La voglia di muovere le gambe e qualsiasi sensazioni di accompagnamento sgradevole si verificano solo la sera o peggiorano la sera.
5. Il verificarsi delle caratteristiche di cui sopra non è considerato esclusivamente come sintomi di una diversa condizione medica o comportamento.

La diagnosi di RLS può essere ulteriormente classificata nelle seguenti due categorie:
1) RLS cronico-persistente, con sintomi che si verificano in media almeno due volte settimanale nel primo anno;
2) RLS intermittente, con sintomi che si verificano in media meno di due volte alla settimana nel primo anno, con almeno cinque eventi a vita.

Opzioni di trattamento
Il trattamento è raccomandato quando i sintomi interferiscono con la qualità della vita del paziente. Le terapie per la RLS includono sia trattamenti farmacologici che strategie non farmacologiche, inclusa una gamma di comportamenti e interventi integrativi.
I farmaci di prima linea comprendono gli agonisti della dopamina (ad es. pramipexolo, ropinirolo, e cerotti rotigotina) e alfa-2-delta ligandi dei canali del calcio voltaggio-dipendenti (ad es. gabapentin, gabapentin enacarbil e pregabalin).

Una delle principali complicanze della terapia dopaminergica è l'aumento, che è definito come un aumento dell'intensità dei sintomi, insorgenza precoce dei sintomi durante il giorno, o una diffusione anatomica dei sintomi. Sebbene gli esatti meccanismi siano poco compresi, la gestione include prima frazionamento, ma alla fine, riduzione o interruzione e potrebbe essere necessario interrompere l'agente incriminato se l'aumento continua a peggiorare.

Seconda linea
Il trattamento per la RLS refrattaria, cronica o grave include gli oppioidi, in particolare ossicodone-naloxone e metadone a rilascio prolungato, somministrati a dosi inferiori rispetto ai dosaggi usati per trattare il dolore cronico.
L’integrazione di ferro orale, insieme all'acido ascorbico (vitamina C) per migliorare l'assorbimento, è stato consigliato anche in pazienti con ferritina sierica di 75 lg/L; tuttavia, la tollerabilità è stata evidenziata come una delle principali limitazioni.

Sebbene non abbia ricevuto l'approvazione normativa a causa di risultati misti, la supplementazione di ferro per via endovenosa (i preparati includono ferro destrano, carbossimaltosio ferrico e isomaltoside di ferro) può essere preso in considerazione anche sulla base di spiegazioni razionali e dati empirici.

Una revisione sistematica di 11 studi randomizzati controllati che indagano sulle modalità non farmacologiche rispetto ai controlli senza trattamento o al trattamento alternativo ha rivelato che l'evidenza non era sempre di alta qualità, soprattutto a causa delle difficoltà con l'accecamento del valutatore e del terapeuta; tuttavia, si è concluso che stimolazione magnetica transcranica ripetitiva, esercizio fisico, dispositivi di compressione, manipolazione del counterstrain, terapia a infrarossi e agopuntura standard possono ridurre la gravità dei sintomi della RLS, mentre cuscinetti vibranti, crioterapia, yoga, dispositivi di compressione e l'agopuntura possono migliorare alcuni risultati relativi al sonno.

Diverse altre strategie con dati limitati sono state proposte e utilizzate aneddoticamente, tra cui massaggi, bagni caldi, stimolazione cerebrale profonda, benzodiazepine e iniezioni di tossina botulinica.
È stato riportato che attraverso la stimolazione spinale con elettrocateteri posizionati nella colonna toracica, migliorano i sintomi della RLS refrattaria, ma tutto ciò va ancora convalidato per convalidare l'efficacia di questa terapia.

La RLS è una malattia neurologica con una fisiopatologia complessa, che la rende difficile da trattare e sono necessari ulteriori studi per indagare sulle malattie comunemente associati con RLS.

Amir A. et al., Restless Leg Syndrome: Pathophysiology, Diagnostic Criteria, and Treatment.  Pain Med  2021 Aug 17;pnab253. doi: 10.1093/pm/pnab253. Online ahead of print.

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