La Food and Drug Administration (Fda) ha annunciato che d’ora in avanti i foglietti illustrativi e le schede tecniche dei due anticorpi monoclonali rituximab e ofatumumab dovranno riportare un’avvertenza speciale (il ‘boxed warning) sul possibile rischio di riattivazione del virus dell'epatite B (HBV) correlata all’immunosoppressione.


Entrambi gli agenti sono anticorpi monoclonali anti-CD20 utilizzati per trattare la leucemia linfatica cronica, mentre rituximab è impiegato anche per il trattamento del linfoma non-Hodgkin, dell’artrite reumatoide, delle vasculiti e di altre condizioni.


La riattivazione del virus può verificarsi in individui che hanno già contratto l'infezione, anche se questa si è risolta clinicamente, se il virus rimane latente nel tessuto epatico e la persona diventa successivamente immunodepressa. In seguito alla riattivazione, il paziente può sviluppare insufficienza epatica e anche morire.


Nel database dell’Adverse Event Reporting System dell’Fda sono contenute più di 100 segnalazioni di possibili casi di danno epatico legato all’HBV potenzialmente fatale associato a questi farmaci.


Il labeling di entrambi i biologici cita già la possibilità di riattivazione del virus HBV, ma sono state aggiunte ulteriori informazioni al boxed warning di rituximab ed è stato inserito un nuovo boxed warning per ofatumumab .


Le nuove indicaziooni comprendono la raccomandazione rivolta agli operatori sanitari di sottoporre a screening tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con rituximab o ofatumumab misurando l’antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e gli anticorpi dell’antigene core dell'epatite B (anti-HBc).


Nelle avvertenze si sottolinea,inoltre, che gli operatori sanitari dovrebbero consultarsi con epatologi esperti per avere consigli sul monitoraggio dei pazienti che risultano positivi allo screening. Il monitoraggio dovrebbe continuare per diversi mesi dopo l’inizio del trattamento con rituximab o ofatumumab, perché la riattivazione può verificarsi anche diversi mesi dopo la conclusione della terapia.


Nei pazienti in cui si ha una riattivazione del virus, raccomanda l’Fda, bisogna interrompere il trattamento immunosoppressivo con i biologici e iniziare quello contro l’HBV. Non si può dire, invece, quando sia possibile ricominciare il trattamento con I due anticorpi perché non ci sono abbastanza dati al riguardo.


Dei 109 casi segnalati di lesioni associate all’epatite B correlata a questi agenti (di cui 106 con rituximab e tre con ofatumumab), 32 riportavano informazioni sufficienti per essere giudicati legati a una riattivazione del virus. In 22 di questi casi, la diagnosi sia è stata basata sul riscontro di sieroconversione ad HBsAg e per cinque c’erano anche evidenze di positività agli anticorpi anti-HBs.


La maggior parte dei pazienti sono uomini e l'età media è di 62 anni. Il tempo di riattivazione del virus in relazione all'esposizione all'anticorpo varia da 63 giorni dopo la prima somministrazione a un anno dopo l'ultima.


Gli operatori sanitari, raccomanda infine l’agenzia americana, dovrebbero discutere il rischio di infezioni gravi con tutti i loro pazienti prima di avviarli a una terapia con biologici e dovrebbero segnalare questi eventi a  MedWatch, il programma di farmacovigilanza e segnalazione degli eventi avversi dell’Fda.


Comunicato dell’Fda