L’Fda ha approvato la combinazione di ivacaftor e lumacaftor per il trattamento di pazienti con fibrosi cistica a partire dai 12 anni d’età, che presentano la delezione F508 del gene CFTR in condizione di omozigosi.

La nuova combinazione messa a punto da  Vertex Pharmaceuticals, che sarà messa in commercio nei prossimi giorni con il marchio Orkambi,  è la prima terapia in grado di agire sulla causa specifica della malattia in pazienti a partire dai 12 anni e che presentano la mutazione F508del omozigote del gene CFTR.

Lumacaftor è stato progettato in modo da spostare la proteina sulla superficie della cellula, dove la sua attività può essere amplificata da un farmaco che funge da potenziatore come ivacaftor. Quest’ultimo è stato approvato negli Stati Uniti e in Europa nel 2012 per il trattamento della fibrosi cistica nei pazienti portatori della mutazione G551D e nel febbraio 2014 l’Fda ne ha ampliato l’indicazione, includendo anche il trattamento della fibrosi cistica provocata da una qualunque di otto ulteriori mutazioni del gene CFTR, diverse dalla mutazione G551D, in pazienti con almeno 6 anni d’età.

La delezione F508 è l’alterazione genetica più comune nei soggetti con fibrosi cistica, presente nel 50% dei pazienti italiani affetti dalla malattia e nel 90% dei pazienti nel Nord America. Negli Stati Uniti 8.500 soggetti con fibrosi cistica a partire dai 12 anni d’età sono portatori di questa mutazione.

Secondo quanto riporta la testata giornalistica americana Boston Globe, il costo annuo della terapia con Orkambi sarà di $259mila.

Il primo farmaco per la fibrosi cistica messo in commercio da Vertex nel 2012 è l’ivacaftor, in commercio con il brand Kalydeco. Il farmaco può essere prescritto solo a circa 2mila americani che presentano alcune specifiche (e rare) mutazioni dei geni che causano la fibrosi cistica. Nel 2014 Kalydeco ha generato vendite per $464 milioni.

Al contrario, come abbiano detto poc’anzi, Orkambi si rivolge a un gruppo di pazienti molto più ampio, di circa 8500 portatori della mutazione più comune per chi ha la fibrosi cistica, quella del gene F508del. Gli analisti finanziari ritengono che Orkambi potrebbe arrivare a generare un fatturato annuo di oltre 3 miliardi di dollari.

Nei trial di fase III TRAFFIC e TRANSPORT,  i partecipanti  erano stati trattati con ivacaftor 250 mg ogni 12 ore in combinazione con due diversi dosaggi di lumacaftor o con il solo placebo per 24 settimane. Non c’era stato un vero e proprio confronto tra la combinazione dei farmaci e il solo ivacaftor e questo disegno dello studio era stato criticato dagli esperti americano che per conto del’Fda avevano esaminato il dossier registrativo.

Negli studi, i pazienti trattati con la combinazione ivacaftor-lumacaftor avevano mostrato un miglioramento assoluto rispetto al basale del volume espiratorio forzato nel primo secondo (espresso come percentuale del valore teorico, ppFEV1, endpoint primario dello studio) compreso tra il 2,6 e il 4% in confronto al placebo. Nei pazienti trattati con i due farmaci, i miglioramenti relativi del ppFEV1 erano risultati compresi tra il 4,3% e il 6,7%.

Gli studi in questione erano due trial multicentrici randomizzati, controllati e in doppio cieco a cui avevano partecipato circa 200 centri situati negli Stati Uniti, in Europa e in Australia. La sperimentazione aveva coinvolto in totale 1.108 pazienti al di sopra dei 12 anni affetti da fibrosi cistica e portatori di due copie della mutazione F508del del gene CFTR.
CFTR e il gene responsabile della fibrosi cistica e codifica per una proteina denominata Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator, un canale ionico deputato soprattutto a trasportare il cloro attraverso le membrane cellulari a livello della membrana apicale delle cellule epiteliali delle cellule di vie aeree, del pancreas, dell'intestino, delle ghiandole sudoripare, delle ghiandole salivari e dei vasi deferenti.

Questo gene si trova sul braccio lungo del cromosoma 7, dove copre oltre 250 kilobasi, ed è costituito da 27 esoni.

Ad oggi sono state descritte più di 1900 mutazioni in CFTR, con una distribuzione geografica eterogenea. La mutazione di gran lunga più frequente è F508del, una delezione di 3 paia di basi nell’esone 10 che determina la perdita di una molecola di fenilalanina in posizione 508, chiamata comunemente “Delta F508”. In Italia F508del rappresenta circa la metà degli alleli mutati mentre il restante 50% è composto da mutazioni meno comuni caratterizzate da diversa frequenza interregionale.

Le mutazioni di questa proteina che portano a uno squilibrio ionico legato a un'alterazione della secrezione da parte delle cellule epiteliali degli ioni cloro e, di conseguenza, a un maggior riassorbimento di sodio e acqua dalle pareti delle vie aeree.

Riparare la proteina difettosa nei pazienti con la mutazione F508del è particolarmente impegnativo e complesso. In presenza di questa mutazione, infatti, diversi problemi impediscono al CFTR di assumere la forma corretta e di raggiungere la superficie cellulare.