Fda

Malattia di von Hippel-Lindau, Fda approva belzutifan 

Il 13 agosto 2021, la Food and Drug Administration ha approvato belzutifan (Welireg, MSD), un inibitore del fattore di ipossia-inducibile per i pazienti adulti con la malattia di von Hippel-Lindau (VHL) che richiedono una terapia per il carcinoma a cellule renali associato (RCC), gli emangioblastomi del sistema nervoso centrale (CNS) o i tumori neuroendocrini pancreatici (pNET), e che non richiedono un intervento chirurgico immediato.

Il 13 agosto 2021, la Food and Drug Administration ha approvato belzutifan (Welireg, MSD), un inibitore del fattore di ipossia-inducibile per i pazienti adulti con la malattia di von Hippel-Lindau (VHL) che richiedono una terapia per il carcinoma a cellule renali associato (RCC), gli emangioblastomi del sistema nervoso centrale (CNS) o i tumori neuroendocrini pancreatici (pNET), e che non richiedono un intervento chirurgico immediato.

MSD ha acquisito l'inibitore HIF-2α, noto anche come PT2977 e MK-6482, attraverso la sua acquisizione di Peloton Therapeutics nel 2019 per 1 miliardo di dollari in anticipo.

L'approvazione è arrivata circa un mese prima della data di azione originale della FDA del 15 settembre. La domanda di commercializzazione di MSD, a cui è stata concessa una revisione prioritaria dall'agenzia all'inizio di quest'anno, si basa sui dati di fase II dello studio-004 in cui 61 pazienti con RCC associato a VHL hanno ricevuto belzutifan una volta al giorno fino alla progressione della malattia o alla tossicità inaccettabile. I partecipanti avevano anche altri tumori associati a VHL, tra cui haemangioblastomi del SNC e pNET.

Belzutifan 
Belzutifan (MK-6482) è un nuovo, potente e selettivo inibitore di HIF-2α. Le proteine conosciute come fattori inducibili dall'ipossia, tra cui HIF-2α, possono accumularsi nei pazienti quando VHL, una proteina soppressiva del tumore, è inattiva. Se non adeguatamente regolato, l'accumulo di HIF-2α può stimolare diversi oncogeni associati alla proliferazione cellulare, all'angiogenesi e alla crescita tumorale, portando alla crescita di tumori sia benigni che maligni. Questa inattivazione di VHL è stata osservata in più del 90% dei tumori RCC a cellule chiare. La ricerca sulla biologia di VHL che ha portato alla scoperta di HIF-2α nel 2019 ha ricevuto il premio Nobel per la fisiologia o la medicina.

Tasso di risposta del 49%
Belzutifan è stato studiato nello studio 004 in corso (NCT03401788), uno studio clinico in aperto su 61 pazienti con RCC associato a VHL (VHL-RCC) diagnosticato sulla base di un'alterazione germinale VHL e con almeno un tumore solido misurabile localizzato al rene. I pazienti arruolati avevano altri tumori associati a VHL, tra cui emangioblastomi del SNC e pNET. I pazienti hanno ricevuto belzutifan 120 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia o fino a tossicità inaccettabile.

L'endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta globale (ORR) misurato dalla valutazione radiologica, come valutato da un comitato di revisione indipendente utilizzando RECIST v1.1. Ulteriori endpoint di efficacia includevano la durata della risposta (DoR) e il tempo di risposta (TTR). Un ORR del 49% (95% CI:36, 62) è stato riportato nei pazienti con RCC associato a VHL. Tutti i pazienti con VHL-RCC con una risposta sono stati seguiti per un minimo di 18 mesi dall'inizio del trattamento. Il DoR mediano non è stato raggiunto; il 56% dei rispondenti aveva un DoR ≥ 12 mesi e un TTR mediano di 8 mesi. Nei pazienti con altri tumori non-RCC associati a VHL, 24 pazienti con emangioblastomi misurabili del SNC avevano un ORR del 63% e 12 pazienti con pNET misurabili avevano un ORR dell'83%. Il DoR mediano non è stato raggiunto, con il 73% e il 50% dei pazienti che hanno avuto una durata della risposta ≥ 12 mesi per gli emangioblastomi del SNC e il pNET, rispettivamente.

Le reazioni avverse più comuni, comprese le anomalie di laboratorio, riportate in ≥ 20% dei pazienti che hanno ricevuto belzutifan sono state diminuzione dell'emoglobina, anemia, affaticamento, aumento della creatinina, mal di testa, vertigini, aumento del glucosio e nausea. L'anemia e l'ipossia derivanti dall'uso di belzutifan possono essere gravi. Nello studio 004, l'anemia si è verificata nel 90% dei pazienti e il 7% ha avuto un'anemia di grado 3. I pazienti devono essere trasfusi come clinicamente indicato. L'uso di agenti stimolanti l'eritropoiesi per il trattamento dell'anemia non è raccomandato nei pazienti trattati con belzutifan. Nello studio 004, l'ipossia si è verificata nell'1,6% dei pazienti. Il belzutifan può rendere inefficaci alcuni contraccettivi ormonali, e l'esposizione al belzutifan durante la gravidanza può causare danni embrio-fetali.

La malattia di Von Hippel-Lindau e il carcinoma a cellule renali
La malattia di Von Hippel-Lindau è una rara malattia genetica che colpisce una persona su 36.000 (200.000 casi nel mondo e 10.000 casi nei soli Stati Uniti). I pazienti con la malattia di VHL sono a rischio di tumori benigni dei vasi sanguigni così come di diversi tumori, tra cui il RCC. Fino al 70% delle persone con la malattia di VHL sviluppano il RCC.

Il carcinoma a cellule renali è di gran lunga il tipo più comune di cancro ai reni; circa nove su 10 tumori renali sono RCC, e circa sette su 10 RCC sono a cellule chiare. In tutto il mondo, si stima che nel 2020 ci saranno quasi 431.300 casi di cancro ai reni diagnosticati e quasi 179.400 morti per questa malattia. Solo negli Stati Uniti, si stima che ci saranno quasi 76.100 nuovi casi di cancro al rene diagnosticati e quasi 13.800 morti per questa malattia nel 2021.