Le persone con il virus dell'epatite B cronica (Hbv) hanno una più alta probabilità di avere risposta positiva al trattamento, come indicato dalla perdita dell’ antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), se viene aggiunto l’interferone pegilato al trattamento con tenofovir, sebbene anche allora il tasso di guarigione è inferiore del 10%. Questo risultato è stato presentato al meeting annuale  dell’ American Association for the study of liver disease (AASLD) di Boston, Stati Uniti.

La terapia antivirale con analoghi nucleosidici/nucleotidici come tenofovir o entecavir è il cardine del trattamento dell'epatite B. Mentre gli antivirali sono efficaci nel sopprimere la carica virale dell’Hbv nel lungo termine, raramente portano ad una cura, indicato dalla perdita di antigene superficiale dell'epatite B e sieroconversione, o lo sviluppo di anticorpi anti-HBs.

Diversi studi hanno esaminato la combinazione degli antivirali con interferone pegilato, che stimola la risposta immunitaria naturale dell'organismo contro l’Hbv, ma i risultati sono stati contraddittori.
L'epatite B è difficile da curare, perché frammenti di DNA del virus possono integrarsi nel genoma delle cellule del fegato (anche se l’Hbv non inserisce un set completo di istruzioni genetiche virali in cellule latenti, come fa l'Hiv).

L'interferone era conosciuto come il trattamento standard per l'epatite C, prima dell'arrivo di farmaci antivirali ad azione diretta altamente efficaci. Poiché l’Hcv non integra il suo materiale genetico nelle cellule ospiti, è ora possibile curare l'epatite C con una combinazione di farmaci antivirali orali potenti somministrati al paziente per appena otto settimane senza interferone, che è spesso causa di effetti collaterali.

Joerg Petersen dell'Università di Amburgo, a nome di un team internazionale di collaboratori, ha presentato i risultati di uno studio sul trattamento con tenofovir più interferone pegilato alfa-2a per l'epatite cronica B. L’endpoint primario era la perdita di HBsAg alla fine del trattamento. Diversamente dalla maggior parte delle precedenti ricerche, questo ampio studio ha una potenza adeguata a confrontare i risultati che si verificano solo in una piccola percentuale di pazienti.

Questo studio in aperto ha arruolato un totale di 740 persone con epatite B cronica, 60% avevano l’antigene (HBeAg) positivo, che è un po 'più facile da trattare, mentre il resto erano HBeAg-negativi. Circa due terzi erano uomini, tre quarti erano asiatici e l'età media era di circa 37 anni. La distribuzione del genotipo Hbv riflette una popolazione in gran parte asiatica, con la maggior parte avente genotipo C (43%), B (28%) o D (21%). Il livello basale di DNA per l’Hbv medio era approssimativamente 7,0 log10 IU/ml e il livello di HBsAg medio era di circa 3,9 log10 IU/ml. Sono stati esclusi persone con fibrosi avanzata o cirrosi.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere uno dei seguenti regimi: tenofovir + interferone pegilato per 48 settimane; tenofovir + interferone pegilato per 16 settimane, continuando il tenofovir da solo fino alla settimana 48; tenofovir monoterapia per 120 settimane (monoterapia continua); Pegilato in monoterapia con interferone per 48 settimane.

Petersen ha riportato i risultati dopo 72 settimane di follow-up; i pazienti continueranno ad essere seguiti attraverso 120 settimane. Pazienti che hanno smesso il trattamento alla settimana 48 potrebbero riavviare la somministrazione di tenofovir dopo aver completato la terapia assegnata se soddisfatti determinati criteri di sicurezza.

Al termine del trattamento, i livelli di HBsAg era diminuiti di più nel gruppo trattato per 48 settimane con tenofovir più interferone pegilato (-1,1 log10), seguito dalla monoterapia con interferone (-0.8.1 log10), il regime di combinazione tenofovir per 16 settimane (-0,5 log10) e, infine, tenofovir in monoterapia (-0,3 log10).

A 48 settimane, il 7,3% dei partecipanti del gruppo tenofovir più terapia interferone pegilato per 48 settimane ha mostrato la perdita di HBsAg. I tassi di risposta sono stati sostanzialmente inferiori nel gruppo trattato per 16 settimane nel braccio di tenofovir in combinazione e nel braccio di monoterapia con interferone (entrambi 2,8%). Nessun soggetto prendendo il solo tenofovir ha sperimentato la perdita di HBsAg, anche se erano gli unici che sono rimasti in trattamento continuato.

Per 72 settimane, il tasso di perdita di HBsAg saliva al 9,0% nel gruppo trattato per 48 settimane con tenofovir più interferone pegilato, mentre rimaneva lo stesso negli altri tre bracci. Un totale di sette pazienti hanno avuto sieroconversione HBsAg, o ricomparsa dopo la perdita (quattro nel braccio di combinazione di 48 settimane e tre nel braccio di combinazione di 16 settimane).
I partecipanti HBeAg-positivi avevano una maggiore probabilità rispetto agli HBeAg-negativi di raggiungere la perdita di HBsAg alla settimana 72 (11 vs 6 pazienti). In entrambe le popolazioni la perdita di HBsAg si era verificata più spesso nel braccio di trattamento con 48 settimane di tenofovir più interferone pegilato e non in tutti nel braccio tenofovir in monoterapia. Alcune persone con genotipo Hbv A, B, C e D hanno raggiunto la perdita di HBsAg, ma i numeri erano troppo piccoli per confronti significativi.

Guardando la sieroconversione dell’HBsAg, i tassi andavano dal 5,7% a 48 settimane al 8,0% a 72 settimane nel braccio di trattamento a 48 settimane con tenofovir più interferone pegilato, 0,6% in entrambi i timepoint nel braccio di combinazione di 16 settimane, 2,3% e 2,9% nel braccio interferone in monoterapia e ancora 0,0% nel braccio tenofovir in monoterapia.

Guardando l'endpoint secondario di perdita di HBeAg, ancora una volta si è dimostrato migliore il braccio di trattamento per 48 settimane con tenofovir più interferone pegilato, con tassi di 25,9% a 48 settimane e di 29,6% a 72 settimane. La percentuali nelle altre braccia erano 20,0% e il 24,8% con il regime di combinazione di 16 settimane, il 13,2% e il 25,5% nel braccio interferone in monoterapia, e 8,3% e del 12,8% nel braccio tenofovir in monoterapia. La sieroconversione dell’HBeAg seguiva un andamento analogo.

Infine, considerando la carica virale, una maggioranza di persone in tutti i bracci contenenti tenofovir aveva valori non rilevabili di DNA per l’Hbv a 48 settimane (68,8% con la combinazione di 48 settimane, il 71,2% con la combinazione di 16 settimane e il 60,5% con tenofovir monoterapia) . Il rebound virale di solito si è verificato dopo l'interruzione del trattamento, e il gruppo tenofovir monoterapia continua era l'unico con un buon tasso di soppressione virale alla settimana 72 (71,9% rispetto al 7,0% e al 3,3% nei bracci combinazione tenofovir). Solo il 21,1% delle persone che hanno preso interferone pegilato da solo ottiene valori rilevabili del DNA per l’Hbv alla settimana 48, scendendo al 3,2% alla settimana 72.

Tutti i regimi di trattamento erano generalmente sicuro e ben tollerato. Più della metà delle persone nelle braccia che avevano interrotto il trattamento a 48 settimane ha finito per riavviare il tenofovir in monoterapia, soprattutto a causa della carica virale risorgente o infiammazione del fegato.

I primi tassi di sospensione di trattamento erano simili tra i bracci (26-32%). Gli eventi avversi gravi sono stati riportati dal 10-11% delle persone tra le braccia contenenti interferone e il 7% nel braccio tenofovir in monoterapia.

In conclusione, i ricercatori hanno sottolineao che: «La terapia di combinazione con tenofovir più interferone pegilato per 48 settimane ha portato a più alti tassi di perdita di HBsAg rispetto a ciascuna monoterapia in pazienti affetti da epatite cronica B senza cirrosi». I ricercatori hanno, inoltre, suggerito che "la terapia di consolidamento" dopo la perdita dell’HBsAg può essere importante per il mantenimento della risposta.

C’è anche da sottolineare che mentre i risultati erano chiaramente migliori con tenofovir estesa più interferone pegilato rispetto a uno preso da solo, la risposta desiderata di perdita di HBsAg è rimasto improbabile.

Emilia Vaccaro

Marcellin P et al. (Petersen J presenting) HBsAg Loss with tenofovir disoproxil fumarate (TDF) plus peginterferon alfa-2a (PEG) in chronic hepatitis B (CHB): results of a global randomized controlled trial. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Liver Meeting, Boston, abstract 193, 2014.