Ora che i nuovi farmaci promettono di curare in via definitiva  i milioni di pazienti affetti da epatite C, le case farmaceutiche stanno rivolgendo la loro attenzione ad altre malattie del fegato come la steatoepatite non alcolica (NASH), con un mercato potenziale che potrebbe rivaleggiare il successo delle statine.

Diverse aziende stanno lavorando anche sui trattamenti per l'epatite B, una patologia che può essere controllata ma non ancora guarita, e su condizioni come la steatosi epatica causate da aumento dell'obesità, che in assenza di trattamento potrebbero interessare la metà degli americani entro il 2030, secondo l'American Liver Foundation (ALF) .

Alcuni dei farmaci in sviluppo sono rivolti al trattamento della fibrosi avanzata e della cirrosi, che sono le cicatrici causate da praticamente tutte le malattie del fegato, ma ancora senza trattamenti efficaci. Ciascuno di questi farmaci, una volta approvato, potrebbe raggiungere, secondo le previsione degli analisti, un fatturato annuo fino a 10 miliardi di dollari.

La maggior parte dei trattamenti sono ora in fase I o fase II iniziale di sviluppo clinico, i dati provvisori sono attesi nel corso del prossimo anno.
Gilead, che è stata la prima a lanciare sul mercato il trattamento per la cura dell’epatite C col Sovaldi alla fine dello scorso anno, sta accumulando circa 3 miliardi di dollari di fatturato ogni trimestre e secondo gli esperti sarà tra i leader anche nella prossima ondata di terapie del fegato.

Il dr Naga Chalasani, direttore di Gastroenterologia ed Epatologia presso l'Indiana University Hospital di Indianapolis, che partecipa a sperimentazioni cliniche di farmaci promettenti provenienti da Gilead e altre aziende ha dichiarato: «Il programma di Gilead è incoraggiante».

Le aziende stanno lavorando per affrontare la malattia del fegato grasso conosciuta come NASH, o steatoepatite non alcolica. Senza trattamento, la NASH può progredire a cirrosi del fegato e potenzialmente fino al cancro.

L’ALF stima che la steatosi epatica non alcolica colpisce fino al 30% delle persone negli Stati Uniti. Essa può essere causata da diete sbagliate e da abuso di alcol, ed è stata anche collegata al diabete.
Il dr Mauricio Lisker-Melman, direttore del programma di epatologia presso la Washington University School of Medicine a St Louis ha dichiarato: «Non abbiamo nessun trattamento per questa condizione oltre che dire al paziente che ha bisogno di perdere peso».

Dati promettenti per il trattamento di questo problema vengono dalla Intercept Pharmaceuticals che ha appena pubblicato i risultati finali di uno studio clinico di fase II in cui il suo acido obeticolico ha fermato la progressione della NASH e migliorato la cicatrizzazione epatica nei pazienti in primo luogo moderatamente malati.
Intercept prevede di iniziare uno studio di Fase III, con almeno 1000 pazienti gravemente malati, l'anno prossimo.

Il dottor Scott Friedman, decano per la scoperta terapeutica presso il Mt. Sinai Hospital di New York, che ha lavorato con quasi tutte le aziende del settore, ha detto che la maggior parte delle aziende sta prima testando questi farmaci nei pazienti in cui il danno epatico non è avanzato.

Friedman ha sottolineato che Gilead, invece, sta cercando di affrontare danni più gravi, ad esempio con il simtuzumab, nella cicatrizzazione fibrotica diretta, ma anche nel campo dell’infiammazione o altri driver di malattia.

L’anticorpo simtuzumab di Gilead blocca un enzima chiamato LOXL2 che è direttamente coinvolto nello stabilire bande di collagene che formano il tessuto della cicatrice che sottende la cirrosi. Le bande di collagene, che derivano da una grande varietà di insulti subiti dal fegato, tra cui l’abuso di alcol e droghe, distruggono l'architettura e la funzione del fegato.
Nel prossimo anno Gilead si aspetta di avere una forte indicazione sul funzionamento del farmaco non appena saranno disponibili i dati del primo anno di uno studio di fase II della durata totale di due anni.

L’inversione della cirrosi e il miglioramento della funzione del fegato è «il più alto target in questo business, e sarebbe spettacolare raggiungerlo» ha aggiunto il dr. Friedman.
Gli specialisti sottolineano che Gilead deve affrontare la concorrenza di diverse società di piccole dimensioni con farmaci promettenti in fase di sviluppo, tra cui Intercept, la francese Genfit, Galmed di Israele, Galectin Therapeutics, Conatus farmaceutici e Raptor Pharmaceuticals.

Il dr. Chalasani ha stimato che ci sono 20 diversi farmaci in studio dalle diverse aziende farmaceutiche che sembrano essere buoni obiettivi.

Ma le scommesse su di loro non sono adatte per i deboli di cuore.  Le azioni di Intercept sono passate da circa 72 dollari a più di 400 nel giro di pochi giorni nel mese di gennaio dopo l’ annuncio che era stato raggiunto l’obiettivo dello studio. Il rovescio della medaglia, Galectin ha perso quasi due terzi del suo valore nel mese di luglio, quando il suo farmaco per la NASH aveva avuto una battuta d’arresto in fase I.

Conatus ha inizialmente pensato di testare il suo farmaco, emricasan, nei pazienti di fronte a insufficienza epatica acuta, che ha un tasso di mortalità del 50% in 28 giorni con l'obiettivo di salvare questi pazienti e prevenire insufficienza d'organo irreversibile. La società prevede di rivedere lo studio,  pensando a pazienti meno gravi. Il farmaco ha come bersagli farmacologici l’infiammazione e la morte cellulare eccessiva visti come driver della malattia.

Il dr. David Bernstein, capo dell’epatologia presso il North Shore University Hospital a Manhasset, New York, ha definito il farmaco della Conatus emozionante e ha definito la prova iniziale come un approccio ragionevole. «Ridimensionare l’obiettivo va bene anche perchè non c'è niente altro che può essere fatto in ogni caso-ha commentato il dr. Bernstein-se è possibile invertire la cirrosi, si cambierà realmente l'impatto della malattia epatica in tutto il mondo.»

Raptor sta, invece, sviluppando un farmaco per la NASH nei bambini, un problema crescente che ha lasciato temere agli specialisti del fegato in una generazione obesa che potrebbe richiedere il trapianto di fegato nel fiore della vita.

Raptor sta testando un farmaco già approvato per l'uso nei bambini per una malattia renale estremamente rara. Questa molecola ora è impegnata in un trial di Fase II della durata di un anno su 169 bambini in cui è stata confermata la NASH dalla biopsia epatica e i dati sono previsti nella prima metà del prossimo anno.
Ad oggi le aziende sono in attesa di decisioni dell’Fda nel delineare cosa serve per ottenere
l’approvazione di un farmaco per la NASH.

Obiettivi quali la riduzione dell’accumulo di grasso o del miglioramento modesto della fibrosi sarebbero probabilmente più semplici e veloci da ottenere, ad esempio, rispetto all’ evitare la necessità di trapianti di fegato.

In un comunicato, l’ Fda ha scritto che sta lavorando "per identificare end point clinicamente significativi nella NASH e nelle malattie del fegato correlate per aiutare a guidare lo sviluppo di farmaci". L'incertezza da parte dell’ Fda crea anche rischi per gli investitori e ha portato alcuni analisti a concentrarsi su altre terapie del fegato.