Importante avanzamento nella lotta contro l’epatite C. E’ stato infatti messo a punto un vaccino preventivo contro l’infezione da Hcv che, nello studio di fase I appena pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine, ha dimostrato di indurre in volontari sani una potente e duratura risposta immunitaria.

Questa risposta, caratterizzata da alti livelli di linfociti T, e’ simile a quella associata al controllo spontaneo dell’infezione che avviene in un ridotto numero di soggetti infettati dal virus.

Il vaccino, che è stato valutato nell’uomo da più team di ricerca, compresi degli studiosi italiani, è già in sperimentazione di fase II per la valutazione dell’efficacia.
Circa il 75-85% delle persone con Hcv svilupperà l'infezione cronica da epatite C. Di questi, circa il 60-70% svilupperà malattia epatica cronica, e 5-20% svilupperà cirrosi epatica in un periodo di 20-30 anni. Circa il 1-5% delle persone con epatite C cronica muoiono di cirrosi epatica o cancro del fegato. Per queste ragioni, un vaccino efficace per evitare che l’infezione diventi cronica è di grande rilevanza clinica.

Dopo l'infezione primaria, solo una parte degli individui infettati (15-25%) spontaneamente risolve l'infezione, che porta alla eradicazione virale e che rappresenta la guarigione clinica a lungo termine. Per tale motivo, un vaccino efficace contro l'Hcv non avrebbe bisogno di fornire l'immunità sterilizzante (difficile da indurre vista la elevata capacita’ del virus di mutare), ma avrebbe lo scopo di potenziare la difesa immunitaria che segue l’ infezione naturale e prevenire la cronicità della malattia.

La prof. Ellie Barnes, Nuffield Department of Medicine presso la Oxford University-UK e i suoi colleghi insieme al team di studiosi italiani della ReiThera (ex Okairos) oltre a collaboratori statunitensi, hanno sperimentato, in 15 volontari sani, in uno studio di fase I, un vaccino di nuova generazione per l’induzione di cellule T virus-specifiche. Il vaccino, denominato ChAd3/MVA, e’ basato sulla somministrazione sequenziale di due vettori virali entrambi codificanti proteine non strutturali (NS) dell'Hcv. Il primo e’ un adenovirus di scimpanze’ difettivo nella replicazione  (ChAd3) mentre il secondo e’ un derivato del virus vaccinia noto come MVA (Modified Vaccinia Ankara).

I volontari hanno ricevuto un primo vaccino (ChAd3) al fine di indurre una risposta immunitaria iniziale contro l’ Hcv e dopo  8 settimane e’ stato somministrato il secondo vaccino (MVA), per aumentare la risposta immunitaria e sostenerla nel tempo preparando cosi’ il sistema immunitario a proteggere contro l’infezione.

I ricercatori hanno spiegato che i vaccini sono stati sviluppati per innescare una forte risposta da parte delle cellule T, cioe’ l’arma del sistema immunitario che serve ad eliminare le cellule infettate e quindi a scongiurare il persistere dell'infezione e la malattia cronica.

La dr.ssa Antonella Folgori, della ReiThera, che ha partecipato allo studio, ha dichiarato ai microfoni di Pharmastar: « E’ da tanti anni che lavoriamo allo sviluppo di un vaccino preventivo per l’epatite C  e crediamo che, nonostante la recente introduzione di nuove efficaci terapie antivirali per l’infezione cronica, il vaccino abbia un ruolo importante per controllare ed eradicare il virus soprattutto in paesi con limitate risorse economiche o in popolazioni ad alto rischio alla luce degli alti costi delle nuove terapie e della difficoltà di implementarle. In uno studio clinico precedente abbiamo valutato una prima generazione del vaccino basata su due vettori adenovirali. La strategia descritta nel lavoro appena pubblicato è invece basata su due candidati vaccini, c’è infatti una prima immunizzazione con un adenovirus di scimpanze’ (ChAd3) basato sulla tecnologia sviluppata da Okairos e una seconda immunizzazione, che viene chiamata “booster”, fatta due mesi dopo con il vettore MVA che amplifica e sostiene la risposta immunitaria indotta inizialmente.

I due vettori codificano per delle proteine conservate del virus dell’Hcv. La potenziale efficacia di questo nuovo vaccino che induce una potente risposta T si basa su studi precedenti nel modello dello scimpanzé che ha dimostrato che gli animali, prima immunizzati e poi sottoposti a un’infezione con il virus, risultano protetti dallo sviluppo dell’infezione cronica. Lo studio appena uscito è stato condotto in Inghilterra, in collaborazione con un team dell’Università di Oxford diretto dalla prof. Ellie Barnes».

L'immunità delle cellule T sembra essere critica per la protezione contro l'infezione da Hcv. In particolare, e’ stata osservata un’associazione tra una risposta forte, funzionale e duratura mediata sia da  cellule T CD4+ (linfociti “helper”) che cellule T CD8+ (linfociti “killer”) e il controllo virale sia nella risoluzione spontanea dell’infezione nell'uomo che negli studi di “challenge” nel modello dello scimpanzé. Così, i vaccinologi prevedono che un vaccino efficace per prevenire l’infezione cronica da Hcv deve generare una risposta a cellule T robusta.

La Folgori ha proseguito: «Lo studio ha dimostrato che il vaccino è in grado di indurre una forte risposta immunitaria caratterizzata sia da linfociti T killer ovvero i CD8 ma anche da linfociti T helper CD4. Questo tipo di risposta è quella che è stata associata alla risoluzione spontanea dell’infezione e alla capacità degli individui di tenere sotto controllo il virus. Il nostro vaccino non è basato sull’induzione di anticorpi che bloccano l’ingresso del patogeno nelle cellule come succede per i vaccini in commercio. Il problema col virus dell’epatite C (ma anche per l’HIV) è che si tratta di un virus estremamente variabile e quindi difficile da bloccare con anticorpi. La nostra strategia vaccinale e’ diversa e pensata per indurre soprattutto linfociti T che riconoscono le cellule infettate dal virus, e le uccidono. Questi linfociti, indotti dal vaccino, costituiscono una memoria immunologica e dovrebbero entrare in azione una volta che il virus infetta l’organismo ed eliminare quelle cellule del fegato infettate dal virus prevenendo l’insorgenza dell’infezione cronica che è il vero problema dell’Hcv».

I risultati dello studio hanno rivelato che i due vaccini attivano una forte risposta immunitaria nei volontari, in grado di riconoscere diverse proteine del virus e persistente nel periodo di studio di 6 mesi post-vaccinazione. Per di più, i ricercatori dicono che le risposte immunitarie dei volontari erano paragonabili a quelle che si trovano in individui che controllano l’Hcv naturalmente.
La prof.ssa Barnes, commentando i risultati dello studio, ha dichiarato: "La risposta delle cellule T è molto alta; ciò che è promettente è che si tratta di una risposta ampia, ovvero vengono prodotte cellule T che mirano a diverse parti del virus. Questo è il primo vaccino a cellule T altamente immunogenico sviluppato contro l'epatite C. Abbiamo dimostrato che è sicuro e ben tollerato in questo gruppo di 15 volontari sani ".

Il vaccino ChAd3/MVA sembra essere significativamente migliore rispetto al vaccino ChAd3/Ad6 precedentemente testato. Riesce, infatti, a stimolare una maggiore risposta delle cellule T nell’immediato, nonché nel lungo termine dopo la vaccinazione “booster” con MVA.

La Folgori ha precisato: «Abbiamo studiato individui che sono in grado di controllare spontaneamente l’infezione da Hcv (una bassa percentuale di quelli infettati) e quindi abbiamo cercato di riprodurre la loro  risposta protettiva mediata dalle cellule T attraverso il vaccino. Questo studio di fase I ha dimostrato che il vaccino è ben tollerato e capace di indurre la risposta immunitaria desiderata. Per caratterizzare finemente le cellule T indotte dal vaccino, il loro numero e la loro qualita’ sono state usate tecniche di nuova generazione come il CyTOF grazie ad una collaborazione con un team dell’Universita’ di Standford.

La fase II per la valutazione dell’efficacia è già iniziata da un paio d’anni negli USA; si tratta di uno studio completamente finanziato e sponsorizzato dall’NIH in cui lo stesso protocollo vaccinale dello studio di fase I è stato applicato in uno studio controllato con placebo, in cieco. Nello studio, verranno arruolati più di 350 giovani tossicodipendenti al loro primo uso endovenoso di droghe. Si tratta di una popolazione ad alto rischio di contrarre l’infezione da Hcv. Dopo la vaccinazione i soggetti vengono seguiti nel tempo per monitorare l’insorgenza o meno dell’infezione, oltre a determinare la sicurezza e l’immunogenicita’ del vaccino. Si prevede di avere i risultati di questo studio di efficacia per metà-fine 2016».

In conclusione, la ricerca sull’epatite C continua e i risultati positivi di questo trial di fase I sono molto incoraggianti. I nuovi farmaci e il vaccino che si spera arriverà nei prossimi anni probabilmente metteranno fine al dilagare di questa infezione per la quale il nostro Paese, purtroppo, primeggia.

Emilia Vaccaro

Swadling L. et al. A human vaccine strategy based on chimpanzee adenoviral and MVA vectors that primes, boosts, and sustains functional HCV-specific T cell memory. Sci Transl Med 6, 261ra153 (2014)
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