Neurologia e Psichiatria

Malattia di De Vivo, con trieptanoina drammatica riduzione dei disturbi motori parossistici

In pazienti con sindrome da deficit di trasportatore di glucosio di tipo 1 (GLUT1) - o malattia di De Vivo - intolleranti alla dieta chetogenica, il trattamento con trieptanoina ha determinato un miglioramento clinico del 90% delle manifestazioni parossistiche non epilettiche e una normalizzazione del profilo bioenergetico cerebrale.

In pazienti con sindrome da deficit di trasportatore di glucosio di tipo 1 (GLUT1) – o malattia di De Vivo - intolleranti alla dieta chetogenica, il trattamento con trieptanoina ha determinato un miglioramento clinico del 90% delle manifestazioni parossistiche non epilettiche e una normalizzazione del profilo bioenergetico cerebrale.

Lo dimostrano i dati presentati in uno studio pubblicato online sul Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry.

«La sindrome da deficit di GLUT1 (GLUT1-DS) è causata dal ridotto trasporto di glucosio attraverso la barriera emato-encefalica e negli astrociti, con conseguente deficit energetico cerebrale» ricordano gli autori, guidati da Fanny Mochel, del Groupe Hospitalier Pitié-Salpétrière di Parigi. «È causata da mutazioni nel gene SLC2A1 che codifica per il trasportatore di glucosio GLUT1».

Il fenotipo comprende tipicamente ritardo psicomotorio e disturbi motori permanenti, associati a manifestazioni parossistiche compresi convulsioni ed episodi parossistici non epilettici. «Con l'età le convulsioni tendono a diventare meno evidenti, mentre aumenta la frequenza degli episodi parossistici non epilettici» spiegano gli autori. «Nei pazienti con forme più lievi della malattia, un disturbo del movimento quale la discinesia parossistica può essere la principale o l'unica manifestazione della malattia, che può verificarsi a qualsiasi età».

«Le diete chetogeniche, fornendo corpi chetonici al cervello e compensando la mancanza di glucosio, rappresentano lo standard di cura nella GLUT1-DS1 e sono efficaci ai fini del controllo delle crisi, ma meno dei disturbi del movimento» aggiungono Mochel e collaboratori. «Inoltre, molti pazienti, soprattutto adolescenti e adulti, hanno difficoltà a sostenere i difficili vincoli di queste diete a lungo termine e i loro effetti collaterali».

Per questo specifico tipo di pazienti, gli autori hanno sperimentato la possibilità di impiegare la trieptanoina. Si tratta di un trigliceride con un numero dispari di carboni acilici «con proprietà anaplerotiche, in grado cioè di rifornire il pool di intermedi metabolici nel ciclo di Krebs» chiariscono gli autori. «Recentemente, abbiamo dimostrato che la trieptanoina è in grado di correggere lo stato bioenergetico nel cervello di pazienti con malattia di Huntington (HD), una patologia neurodegenerativa associata a deficit di energia a livello cerebrale».

In questo studio, il team di Mochel hanno cercato di ottenere un “proof-of-concept” dell'effetto terapeutico di trieptanoina in pazienti con GLUT1-DS con manifestazioni parossistiche non-epilettiche per i quali una dieta chetogenica non costituiva un’opzione terapeutica.

È stato eseguito uno studio pilota in aperto con tre fasi di 2 mesi ciascuna (basale, trattamento, sospensione) in otto pazienti con GLUT1-DS e manifestazioni parossistiche non epilettiche di età compresa tra i 7 e i 47 anni. I ricercatori hanno fatto uso di un diario completo del paziente per registrare gli eventi parossistici motori e non motori. I pazienti sono stati sottoposti a spettroscopia funzionale in risonanza magnetica del fosforo (f-RM) per quantificare la fosfocreatina (PCr) e il fosfato inorganico (Pi) all'interno della corteccia occipitale durante (attivazione) e dopo (recupero) uno stimolo visivo.

I pazienti con GLUT1-DS hanno sperimentato una media di 30,8 (+/-27,7) manifestazioni parossistiche al basale (nel 52% dei casi: eventi motori) che è scesa a 2,8 (+/-2,9, con il 76% di eventi motori) durante la fase di trattamento (p = 0,028). Dopo la sospensione del farmaco, le manifestazioni parossistiche si sono ripresentate con una media di 24,2 (+/-21,9; 52% eventi motori; p = 0,043).

Inoltre il metabolismo energetico del cervello grazie a trieptanoina si è normalizzato, cioè è aumentato il rapporto Pi/PCr durante l'attivazione cerebrale rispetto alla fase di recupero (p = 0,021) ed è peggiorato quando trieptanoina è stata sospesa.

«Il trattamento con trieptanoina ha prontamente ridotto il numero di manifestazioni parossistiche non epilettiche in bambini e adulti con GLUT1-DS. Questa risposta clinica marcata si è associata a una produzione significativa di corpi chetonici e alla normalizzazione del profilo bioenergetico f-RM durante l'attivazione del cervello» riassumono i ricercatori.

«Nonostante l'assenza di un gruppo di controllo, l'entità dell'effetto dell'intervento (riduzione del 90%) in combinazione con le risposte metaboliche depone contro un effetto placebo». Inoltre l’attuale osservazione nei pazienti con GLUT1-DS è supportata da precedenti studi preclinici e clinici, rilevano gli autori.

«Nonostante le piccole dimensioni del campione, il nostro studio fornisce una forte evidenza di un duraturo miglioramento clinico con trieptanoina nella GLUT1-DS insieme con una consistente risposta metabolica utilizzando un biomarcatore convalidato del metabolismo energetico cerebrale. La conferma dei nostri dati in un più ampio studio controllato manterrebbe la promessa di un approccio terapeutico alternativo nella GLUT1-DS, soprattutto per i pazienti che non possono rispettare i vincoli della dieta chetogenica» concludono.

Mochel F, Hainque E, Gras D. Triheptanoin dramatically reduces paroxysmal motor disorder in patients with GLUT1 deficiency. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2015 Nov 3. [Epub ahead of print]
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