L’aggiunta dell’inibitore di MET tivantinib a erlotinib potrebbe migliorare la sopravvivenza libera da progressione (PFS), ma non la sopravvivenza globale (OS), nei pazienti con un tumore al polmone non a piccole cellule già trattati in precedenza. Lo evidenzia un nuovo studio di fase III pubblicato da poco online sul Journal of Clinical Oncology. 

Il trial è stato interrotto in anticipo dopo che un'analisi ad interim ha dimostrato l’inutilità di un suo ulteriore proseguimento.

"Il coinvolgimento del recettore MET in più pathway di trasduzione del segnale che influenzano la l'angiogenesi e la proliferazione e la mobilizzazione delle cellule tumorali lo rende un potenziale bersaglio interessante per il trattamento dei tumori" scrivono gli autori, coordinati da Giorgio Scagliotti, dell'Università degli Studi di Torino.

Tivantinib è un inibitore selettivo della tirosin chinasi del recettore MET che contribuisce a rallentare la proliferazione cellulare e a indurre l'apoptosi nelle cellule tumorali che esprimono tale recettore.

Negli studi preclinici e in quelli clinici preliminari, l’aggiunta di quest’inibitore a erlotinib aveva dimostrato di portare a un aumento dell’attività antitumorale.

Per confermare efficacia e sicurezza di questa combinazione, Scagliotti e i colleghi l’hanno confrontata con erlotinib più placebo in 1048 pazienti con un tumore al polmone non a piccole cellule avanzato non squamoso. Tutti i partecipanti erano già stati trattati in precedenza con uno o due regimi sistemici, tra cui uno a base di platino.

Nel complesso, 976 pazienti (il 93% del campione) hanno interrotto il trattamento dopo una media di 16,2 settimane e due sono stati persi durante il follow-up. La maggior parte (295 nel gruppo trattato con la combinazione e 350 nel gruppo placebo) ha interrotto il trattamento a causa di una progressione della malattia.

L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS).

L'analisi ad interim non ha mostrato una differenza significativa tra i due gruppi nella popolazione intention-to-treat per cui lo studio è stato sospeso anticipatamente per inutilità. L'OS mediana è risultata di 8,5 mesi nel gruppo trattato con erlotinib e tivantinib e 7,8 mesi in quello trattato con erlotinib e placebo (HR 0,98; IC al 95% 0,84-1,14; P = 0,81). Inoltre, l’OS è risultata simile nel sottogruppo con il gene dell’EGFR wild-type.

Tuttavia, l'aggiunta di tivantinib ha migliorato la PFS, che è risultata di 3,6 mesi con tivantinib più erlotinib e 1,9 mesi con il solo erlotinib (HR 0,74; IC al 95% 0,64-0,85; P < 0,001). Il miglioramento della PFS si è visto anche nel sottogruppo con il gene dell’EGFR wild-type.

Inoltre, le analisi hanno rivelato una tendenza verso un miglioramento dell’OS in un sottogruppo di 211 pazienti nei quali MET era altamente espresso; in questo sottogruppo, infatti, l’OS mediana è stata di 9,3 mesi nel braccio trattato con tivantinib e 5,9 mesi in quello di controllo (HR 0,70; IC al 95% 0,49-1,01) e anche la PFS è risultata significativamente superiore nel braccio trattato con tivantinib in aggiunta a erlotinib.

In entrambi i bracci, quasi tutti i pazienti hanno manifestato almeno un evento avverso durante il trattamento. Gli eventi avversi legati alla mielosoppressione, notoriamente correlati a tivantinib, sono risultati più comuni nel braccio trattato con questo farmaco e sono stati l’anemia (16% contro 9,9% nel gruppo di controllo), la neutropenia (11,9% contro 1,9%), la leucopenia (5,8% contro 1%) e la neutropenia febbrile (3,3% contro 0,4%).

Sulla base di questi risultati, Scagliotti e i colleghi concludono che vale la pena fare ulteriori studi su tivantinib nei pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule non squamoso in cui MET è altamente espresso e cercare i biomarker tumorali più importanti per selezionare i pazienti a cui assegnare una  combinazione di un inibitore di MET e un inibitore dell’EGFR.

G. Scagliotti, et al. Phase III Multinational, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Tivantinib (ARQ 197) Plus Erlotinib Versus Erlotinib Alone in Previously Treated Patients With Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2015; doi: 10.1200/JCO.2014.60.7317.
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