Carcinoma cutaneo a cellule squamose, risposte importanti e durature con cemiplimab #WCD2019

Nei pazienti con carcinoma cutaneo a cellule squamose metastatico o localmente avanzato, il trattamento con l'anticorpo monoclonale cemiplimab ha dimostrato una sostanziale attivitā antitumorale e una lunga durata della risposta, con un profilo di sicurezza decisamente migliore rispetto alla chemioterapia. Sono i risultati di uno studio di fase II presentati al World Congress of Dermatology (WCD) 2019 che si č svolto a Milano lo scorso giugno.

Nei pazienti con carcinoma cutaneo a cellule squamose metastatico o localmente avanzato, il trattamento con l'anticorpo monoclonale cemiplimab ha dimostrato una sostanziale attività antitumorale e una lunga durata della risposta, con un profilo di sicurezza decisamente migliore rispetto alla chemioterapia. Sono i risultati di uno studio di fase II presentati al World Congress of Dermatology (WCD) 2019 che si è svolto a Milano lo scorso giugno.

Il carcinoma cutaneo a cellule squamose (CSCC, cutaneous squamous-cell carcinoma) è uno dei tumori della pelle più diagnosticati nel mondo. In Europa è due volte più frequente del melanoma e in alcuni Paesi la sua incidenza è in crescita.

Se viene diagnosticato precocemente, per la maggior parte dei pazienti la prognosi è favorevole, mentre nelle fasi avanzate il trattamento può rivelarsi particolarmente complesso e la prognosi rimane sfavorevole (è il secondo tumore cutaneo per mortalità dopo il melanoma). Il tumore in stadio avanzato comprende sia la forma localmente avanzata (nella quale la malattia invade gli strati più profondi della pelle o i tessuti adiacenti) sia la forma metastatica.

«Il carcinoma cutaneo a cellule squamose rappresenta uno dei tumori più frequenti che possono svilupparsi nella cute, con una maggiore incidenza negli anziani, nelle zone fotoesposte o in pazienti esposti cronicamente al sole o negli immunodepressi» ha riferito ai microfoni di Pharmastar Pietro Quaglino, Professore di dermatologia, Università degli Studi di Torino.

«È molto importante il riconoscimento precoce della lesione cutanea e una rapida asportazione chirurgica, in modo da evitare che la lesione si sviluppi a livello cutaneo portando allo sviluppo di una lesione nodulare o ulcerata, con possibile coinvolgimento delle stazioni linfonodali» ha continuato. «Sappiamo che dal 5 al 10% dei pazienti può sviluppare metastasi dal carcinoma cutaneo, di solito prima a livello linfonodale e poi anche a livello polmonare. In questi casi è opportuno un follow-up tempestivo e l’individuazione delle lesioni metastatiche, in modo da poter procedere con il trattamento».

«Oltretutto -ha aggiunto Quaglino- sviluppandosi nelle zone fotoesposte e in particolare nel viso, se le lesioni non vengono asportate in maniera precoce e puntuale possono determinare un coinvolgimento di occhi, naso e bocca, non solo peggiorando la qualità della vita ma impattando su tutte le funzioni legate agli organi di senso».

Cemiplimab nel CSCC avanzato
Al congresso sono stati presentati i risultati dello studio di fase II EMPOWER-CSCC-1 sulla durata della risposta a cemiplimab in due gruppi di pazienti con CSCC avanzato.

Cemiplimab è un anticorpo monoclonale completamente umano che si lega all’inibitore del checkpoint immunitario PD-1 (proteina 1 di morte cellulare programmata).

«Cemiplimab è il primo trattamento immuno-oncologico per la cura di pazienti con carcinoma squamocellulare cutaneo in fase avanzata a ricevere parere positivo dal CHMP», ha commentato Paola Queirolo, Direttore Oncologia Medica 2 all’Ospedale Policlinico IRCCS San Martino di Genova-IST. «Purtroppo le fasi avanzate di questo tumore hanno una prognosi estremamente sfavorevole. Cemiplimab rappresenta quindi una nuova e importante opportunità per questi pazienti: il tasso di risposte, il mantenimento delle risposte nel tempo e il profilo di tollerabilità favorevole cambiano di fatto la storia naturale di questa patologia».

Nello studio, il gruppo 1 era composto da soggetti adulti con CSCC metastatico (nodale e/o distante) e il gruppo 2 da soggetti adulti con CSCC localmente avanzato non resecabile, entrambi trattati con cemiplimab alla dose di 3 mg/kg endovena ogni 2 settimane per un massimo di 96 settimane (con ritrattamento opzionale nei pazienti con progressione della malattia durante il follow-up).

Ogni 8 settimane è stata effettuata una rivalutazione del tumore per valutare l’efficacia del trattamento in base ai criteri RECIST 1.1 (immagini) o in base ai criteri WHO (fotografie), mediante revisione centralizzata indipendente (ICR).

Nei pazienti responders la probabilità di assenza di progressione o di esito fatale è stata del 94,6% a 6 mesi nel CSCC metastatico e del 96,2% nel CSCC localmente avanzato, a 10 mesi rispettivamente dell’88,9% e dell’87,8%, e a 20 mesi dell’82,5% e dell’87,8%.

Nei pazienti responders la durata della risposta più lunga al momento del cut-off dei dati (20 settembre 2018 per il gruppo 1 e 10 ottobre 2018 per il gruppo 2), è stata di 21,6 mesi e 24,2 mesi rispettivamente nel CSCC metastatico e nel CSCC localmente avanzato. Le risposte erano ancora in corso.

In merito alla sicurezza, in precedenza erano stati riportati eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) per tre pazienti con CSCC metastatico con conseguente decesso: questi eventi sono stati considerati non correlati al trattamento. In questa nuova analisi non si sono verificati nuovi casi di TEAE seguiti da decesso del paziente.

Due pazienti con CSCC localmente avanzato hanno avuto TEAE con esito fatale. Un uomo di 86 anni ha sviluppato una polmonite infettiva durante lo studio con conseguente decesso. Un uomo di 82 anni con una storia medica di polmonite da aspirazione ha sviluppato il disturbo il 14° giorno di studio ed è deceduto al giorno 24 per causa sconosciuta, un esito considerato potenzialmente correlato al trattamento.

Gli autori hanno concluso che, in aggiunta alla nota attività sostanziale del farmaco, questa analisi dimostra una notevole e crescente durata della risposta con cemiplimab (la durata mediana della risposta non era stata raggiunta al momento dell’analisi), il cui profilo di sicurezza è risultato comparabile con quello di altri agenti anti-PD-1.

«Cemiplimab ha evidenziato un’attività importante nei pazienti non operabili o non trattabili con radioterapia con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato, o con malattia metastatica, con un dato significativo del 40-50% di pazienti che ottengono una risposta tumorale e che in gran parte la mantengono nel tempo», ha spiegato Quaglino. «L’altro dato importante è la sicurezza: abbiamo pazienti anziani con comorbidità e patologie associate e questo farmaco presenta un profilo di sicurezza nettamente migliore rispetto alla chemioterapia».

Approvazione europea
Attualmente nell'Unione Europea non ci sono trattamenti approvati per il carcinoma cutaneo a cellule squamose avanzato. Trattandosi del tumore con il “carico mutazionale” più elevato, si presta a rispondere a un inibitore del checkpoint immunitario PD-1.

Il Comitato dei Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha espresso parere favorevole per l'autorizzazione all'immissione in commercio di cemiplimab, raccomandandone l'approvazione condizionata per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma cutaneo a cellule squamose metastatico o localmente avanzato, non asportabile chirurgicamente e non trattabile con radioterapia a scopo curativo.

Pochi giorni dopo il termine del congresso mondiale di dermatologia cemiplimab ha consacrato la sua supremazia in questo ambito ricevendo l’approvazione della Commissione europea all’immissione in commercio per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma cutaneo a cellule squamose metastatico o localmente avanzato, non candidati a chirurgia o radioterapia curative.

Cemiplimab è approvato anche negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma cutaneo metastatico o localmente avanzato, non candidabili all’intervento chirurgico curativo o alla radioterapia curativa.

Il farmaco è in valutazione anche nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, nel carcinoma basocellulare e nel carcinoma del collo dell'utero, così come nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, nel melanoma, nel tumore del colon-retto, nel cancro alla prostata, nel mieloma multiplo, nel linfoma di Hodgkin e nel linfoma non-Hodgkin.

Gli studi a supporto
Il parere positivo del CHMP si basa sui dati dello studio clinico registrativo di fase II EMPOWER-CSCC-1 in aperto, multicentrico, non randomizzato, ed è supportata dai dati di due coorti di espansione di uno studio di fase I multicentrico, in aperto, non randomizzato.

Come previsto dall’approvazione condizionata, le due compagnie che hanno sviluppato congiuntamente il farmaco, Sanofi e Regeneron, dovranno fornire risultati aggiuntivi dal trial EMPOWER-CSCC-1, inclusi i dati di un ulteriore gruppo di pazienti inserito nello studio, per confermare ulteriormente il profilo beneficio-rischio di cemiplimab.

Nello studio di fase II EMPOWER-CSCC-1 cemiplimab 3 mg/kg ogni 2 settimane in pazienti con CSCC localmente avanzato ha mostrato una notevole attività antitumorale, risposte durature e un profilo di sicurezza accettabile.

Ha comportato un beneficio clinico per i pazienti in cui l'invasione locale precludeva la resezione chirurgica completa della lesione e per quelli in cui la resezione chirurgica era tecnicamente possibile ma avrebbe potuto provocare deturpazione o perdita di funzione, con un profilo di sicurezza coerente con quello precedentemente descritto per cemiplimab e altri inibitori PD-1.

L’analisi del gruppo di pazienti adulti con carcinoma metastatico ha dimostrato una sostanziale attività antitumorale e una lunga durata della risposta con cemiplimab. La progression free survival (PFS) mediana stimata è stata di 18,4 mesi e tra i pazienti responder la durata della risposta stimata a 12 mesi è stata dell'88,9%.

Questi risultati, combinati con l'analisi primaria dei pazienti con CSCC localmente avanzato, indicano che entrambe le forme del carcinoma traggono un beneficio clinico duraturo da cemiplimab.

Bibliografia

Migden MR et al. Duration of Response Analysis of Cemiplimab, a Human Monoclonal Anti–PD-1, in the Phase 2 Study of Patients with Advanced Cutaneous Squamous Cell Carcinoma (CSCC). Presented (oral presentation) at the 24th World Congress of Dermatology, June 10–15 2019, Milan, Italy.