Negli Stati Uniti, il tabagismo resta la principale causa evitabile di morte, coinvolgendo ancora circa il 12% della popolazione adulta. Nonostante l’impatto sanitario e sociale di questa dipendenza, da quasi vent’anni il panorama terapeutico per la cessazione del fumo è rimasto invariato.

Attualmente, infatti, la Food and Drug Administration (Fda) ha approvato soltanto due farmaci per questo scopo: bupropione e vareniclina. Quest’ultima, inizialmente commercializzata da Pfizer con il marchio Chantix, agisce come agonista parziale dei recettori α4β2 dell’acetilcolina nicotinica, modulando i circuiti cerebrali della gratificazione legati alla nicotina. Sebbene più efficace rispetto a cerotti e pastiglie a base di nicotina, la vareniclina è gravata da effetti collaterali come nausea e disturbi del sonno che ne limitano la tollerabilità e la persistenza in terapia. Entrambi sono stati ritirati dal mercato per la presenza di impurità a base di nitroso ammine.

In questo contesto, Achieve Life Sciences, una biotech con sede nello stato di Washington, ha annunciato l’intenzione di presentare alla Fda, entro giugno 2025, la richiesta di approvazione per cytisinicline (citisiniclina), una molecola di origine vegetale già utilizzata da decenni nei Paesi dell’Europa orientale come supporto alla cessazione del fumo.

Citisiniclina: meccanismo d'azione e potenziale terapeutico
Citisiniclina è un agonista parziale dei recettori α4β2 dell’acetilcolina nicotinica, lo stesso target della vareniclina. Legandosi a questi recettori, la molecola riduce il piacere associato al consumo di nicotina e attenua i sintomi di astinenza, rendendo più gestibile il percorso di disassuefazione. Rispetto ai sostituti nicotinici, come cerotti e gomme da masticare, che agiscono prevenendo i sintomi da sospensione senza incidere sull’appeal della sigaretta, citisiniclina interviene direttamente sui meccanismi di ricompensa cerebrale.

Stando a quanto dichiarato da Rick Stewart, co-fondatore e CEO di Achieve, se approvato, il farmaco rappresenterebbe la prima nuova opzione terapeutica per la dipendenza da nicotina in quasi due decenni. Secondo Stewart, il lancio sul mercato statunitense potrebbe avvenire entro la fine del 2026, con potenzialità di estensione anche al trattamento della dipendenza da sigarette elettroniche, ambito in cui la molecola ha mostrato risultati promettenti in uno studio di fase 2.

I risultati degli studi clinici ORCA: efficacia e sicurezza
A confermare il potenziale di citisiniclina sono i dati di due studi di fase 3 condotti negli Stati Uniti, pubblicati recentemente su JAMA Internal Medicine. Nella sperimentazione più recente, denominata ORCA-3, 792 adulti fumatori di almeno 10 sigarette al giorno sono stati randomizzati a ricevere citisiniclina o placebo, associati a supporto comportamentale. I partecipanti sono stati suddivisi in due gruppi: uno trattato per 6 settimane, l’altro per 12.

I risultati hanno evidenziato un tasso di astinenza significativamente superiore con citisiniclina rispetto a placebo, sia alla fine del trattamento che nel periodo di follow-up. Nel gruppo trattato per 12 settimane, il 30,3% dei soggetti ha raggiunto l’astinenza nelle settimane 9-12, contro il 9,4% del placebo (odds ratio 4,4; p<0,001). Ancora più rilevante è la percentuale di astinenza continuativa tra la nona e la ventiquattresima settimana: 20,5% con citisiniclina rispetto al 4,2% del gruppo di controllo. Anche il regime di 6 settimane ha dimostrato una superiore efficacia rispetto a placebo (6,8% vs 1,1% di astinenza continuativa; p<0,001).

Oltre all’efficacia sulla cessazione del fumo, citisiniclina ha mostrato di ridurre in modo significativo il craving nicotinico, con una riduzione media di 15,2 punti al sesto mese rispetto ai 12 punti osservati nel gruppo placebo (p<0,001). Dal punto di vista della tollerabilità, il farmaco si è dimostrato ben accettato dai partecipanti, senza eventi avversi gravi attribuibili al trattamento.

Secondo Nancy Rigotti, direttrice del Tobacco Research and Treatment Center del Massachusetts General Hospital e coautrice dello studio, questi risultati confermano la solidità del profilo clinico di citisiniclina anche in una popolazione eterogenea, comprendente fumatori che avevano già tentato più volte di smettere con altre terapie.

Le prospettive regolatorie e di mercato
La strada regolatoria per i farmaci antifumo è tutt’altro che semplice. Negli ultimi anni, la Fda è stata accusata dagli esperti di salute pubblica di richiedere criteri troppo stringenti, approvando esclusivamente farmaci in grado di ottenere l’astinenza completa piuttosto che una riduzione significativa dei consumi. Questa posizione ha disincentivato le aziende farmaceutiche a investire in questo settore, tradizionalmente considerato poco redditizio.

Nonostante ciò, segnali di apertura sono emersi nell’ottobre 2024, quando l’Agenzia statunitense ha organizzato un incontro pubblico per discutere di un possibile aggiornamento degli endpoint richiesti per i farmaci di disassuefazione dal fumo. Un dialogo che, secondo Achieve, ha portato a interlocuzioni positive, tanto che l’azienda è fiduciosa di poter ottenere l’approvazione nel 2026.

Dal punto di vista commerciale, il mercato statunitense rappresenta un’opportunità significativa, considerato che vareniclina, prima del suo ritiro dal mercato per problematiche legate a impurezze nei lotti, generava oltre un miliardo di dollari annui. Citisiniclina, oggi privo di concorrenti diretti a brevetto attivo, potrebbe colmare questo vuoto terapeutico, anche grazie a un miglior profilo di tollerabilità.

Nel medio termine, Achieve punta a espandere la commercializzazione a livello internazionale, ipotizzando una futura partnership con una grande casa farmaceutica per affrontare i mercati europei e asiatici. Resta da chiarire il prezzo di lancio, ma Stewart ha sottolineato l’intenzione di mantenere un costo accessibile, così da favorire la più ampia diffusione possibile.

Bibliografia
Rigotti, N. A., et al. (2025). Cytisinicline for Smoking Cessation: The ORCA Phase 3 Replication Randomized Clinical Trial. JAMA Internal Medicine. Published online April 21, 2025. doi:10.1001/jamainternmed.2025.0628 leggi

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