Gestione del paziente con emofilia A, la nuova frontiera la terapia personalizzata

La gestione del paziente con emofilia A congenita cambiata negli ultimi anni ed in continua evoluzione. Quando si gestisce un paziente con emofilia bisogna tenere in considerazione le caratteristiche del singolo e quindi lo stile di vita, eventuali sport praticati e non in ultimo le caratteristiche farmacocinetiche che possono rendere il dosaggio e, soprattutto, il numero di somministrazioni diverso da un soggetto all'altro soprattutto oggi con i nuovi farmaci ad emivita prolungata. Tra questi vi rurioctocog alfa pegol che mostra emivita raddoppiata rispetto allo standard of care. Se ne parlato a Napoli in occasione di un simposio realizzato con il supporto non condizionato della multinazionale Shire all'interno del XVI convegno triennale di AICE e Fedemo dal tema "Problemi Clinici e Sociali dell'emofilia e della malattie emorragiche congenite" .

La gestione del paziente con emofilia A congenita è cambiata negli ultimi anni ed è in continua evoluzione. Quando si gestisce un paziente con emofilia bisogna tenere in considerazione le caratteristiche del singolo e quindi lo stile di vita, eventuali sport praticati e non in ultimo le caratteristiche farmacocinetiche che possono rendere il dosaggio e, soprattutto, il numero di somministrazioni diverso da un soggetto all’altro soprattutto oggi con i nuovi farmaci ad emivita prolungata. Tra questi vi è rurioctocog alfa pegol che mostra emivita raddoppiata rispetto allo standard of care.

Se ne è parlato a Napoli in occasione di un simposio realizzato con il supporto non condizionato della multinazionale Shire all’interno del XVI convegno triennale di AICE e Fedemo dal tema “Problemi Clinici e Sociali dell’emofilia e della malattie emorragiche congenite” .

Il concetto di personalizzazione della gestione del paziente con emofilia non è una cosa recente ma risale alla fine degli anni 70, da quando è venuto ad ampliarsi il concetto di profilassi. Questo perché non tutti i pazienti sono uguali, non tutte le situazioni cliniche richiedono lo stesso approccio ma è necessario parlare di una gestione diversa del paziente a seconda del fenotipo emorragico.

“Già i nostri colleghi olandesi negli anni 80 parlavano di profilassi due o tre volte la settimana, a differenza del modello svedese della profilassi full dose, per modulare le somministrazioni in base al fenotipo emorragico. Negli anni 90 compaiono anche i primi studi di farmacocinetica ed individuazione della dose in base alla risposta individuale” ha sottolineato Antonio Coppola del centro emofilia di Parma, durante una sua presentazione al congresso.

Questo concetto è stato poi ampliato nel 2000 con gli studi sul concentrato di fattore VIII ricombinante.

Perché è importante la personalizzazione?
Ci sono studi (es. JOS, ESPRIT, POTTER in adolescenti e adulti) che documentano, con un follow up sufficientemente lungo, la possibilità di prevenire episodi emorragici e problemi articolari; a tal fine è necessaria una profilassi precoce.
Negli stessi studi si evidenzia, con terapia a base dello standard of care, ancora la presenza di un certo numero di sanguinamenti e che meno del 50% dei pazienti raggiunge l’assenza totale di questi ultimi.

La profilassi può consentire di ottenere qualcosa in più perché il 50% dei pazienti che non raggiunge l’assenza di sanguinamento può essere soggetto a eventi subclinici; infatti anche se i pazienti sono gestiti bene con i regimi di profilassi che abbiamo a disposizione, hanno però rischio di subire danno articolare.

“Uno studio europeo ha dimostrato che anche nel paziente che inizia la profilassi in un’età molto precoce-ha proseguito Coppola- abbiamo purtroppo dei reperti di risonanza magnetica che mostrano l’evoluzione dell’artropatia almeno in un quarto dei casi e se la proiettiamo nel tempo si evidenzia che a livello di tutte le articolazioni ma soprattutto a livello di caviglia l’artropatia procede, indipendentemente dal funzionamento efficace del regime di profilassi.

Il nostro obiettivo deve essere ottenere il minor numero possibile di sanguinamenti perché la comparsa anche di un unico emartro incide sull’evoluzione dell’artropatia e quindi sulla qualità di vita dei pazienti”.
Questo obiettivo è possibile raggiungerlo in maniera direttamente correlata ai livelli di fattore VIII circolante e inversamente correlata al tempo trascorso al di sotto di una soglia che noi individuiamo come quella più protettiva per il nostro paziente.

Bisogna quindi ragionare considerando il Trough level che è correlato all’intervallo di trattamento e qualche volta alle restrizioni dal punto di vista della spesa soprattutto quando parliamo di pazienti adolescenti e adulti.

Per definire quale possa essere il numero accettabile di joint bleeds, bisogna anche considerare i bleeding trigger cioè tutto ciò che può innescare episodi emorragici ricorrenti come attività fisica, artropatia, sinovite cronica.

Il paziente va considerato al centro, ogni singolo paziente a seconda del proprio stile di vita, all’attività fisica. Bisogna considerare lo stato articolare, ci sono pazienti in cui bisogna andare a proteggere di più un’articolazione che ha già dei problemi e altri come i giovani che, invece, vogliono fare sport più estremi e oggi possono farlo a differenza di qualche anno fa.

Considerando tutti questi fattori l’approccio deve essere multidimensionale, il parametro più importante da un recente studio è stato proprio considerato lo stile di vita e l’attività fisica, a cui seguono il fenotipo clinico, l’età.

“La farmacocinetica in questo senso può darci una mano-ha aggiunto Coppola- perché ci da l’idea di quanto viene protetto il nostro paziente. Uno studio clinico pubblicato lo scorso anno su Haemofilia ha evidenziato che quando il fattore VIII viene somministrato ogni 3 giorni si garantiscono picchi elevati dello stesso, AUC più significative e più tempo trascorso a settimana con livelli di fattore VIII superiori al 20%.

I risultati sono inversamente proporzionali al numero di sanguinamenti riscontrati in questi pazienti ; è la prima volta con questo studio che si guarda al picco che si raggiunge dopo infusione del fattore VIII e non si da più importanza solo all’emivita, ma si guarda al profilo farmacocinetico complessivo che è estremamente diverso da paziente a paziente e a seconda della clearance della risposta individuale. In particolare sono state evidenziate grandi differenze di fattore VIII, fino a 59 ore di differenza per raggiungere l’1% in pazienti trattati con 30 UI/kg di fattore VIII ricombinante”.

Il nostro orizzonte si amplia ora con i prodotti a emivita prolungata che ci permettono l’estensione dell’emivita di 1.4-1.5 volte rispetto al prodotto di riferimento (che è quello usato nello studio registrativo).

La risposta individuale va studiata con modelli farmacocinetici che ci aiutano a semplificare; uno di questi modelli è basato sulla farmacocinetica di popolazione con modello bayesiano.
Proprio su questo modello e per evidenziare l’importanza della farmacocinetica e, quindi della risposta individuale al trattamento, è stato costruito uno studio italiano dall’ UOSD di coagulopatie dell’Ospedale di Padova. Gli autori hanno analizzato la risposta allo standard di cura, octocog alfa, modulando di conseguenza il trattamento in base alle caratteristiche farmacocinetiche del singolo paziente.

«Grazie al myPKfit-ha dichiarato Ezio Zanon, UOSD coagulopatie, AOU di Padova ai microfoni di Pharmastar- siamo riusciti a fare delle farmacocinetiche con solo due prelievi e, ricostruito il profilo di farmacocinetica, siamo stati in grado di modificare il trattamento di ogni paziente reclutato. Nel modificare questo trattamento abbiamo visto che vi è anche una riduzione del numero delle unità di fattore VIII che venivano somministrate allo stesso e quindi dei costi del trattamento. Il paziente per altro ne ha perfettamente beneficiato perché anche il numero di sanguinamenti è diminuito nella fase successiva al trattamento, con le nuove modalità »

MyPKfit, software web-based validato, ha ricevuto lo status di Medical Device di Classe I CE. E’ stato ideato per il calcolo del profilo di farmacocinetica e per permettere di calcolare il dosaggio più appropriato per mantenere i livelli di fattore VIII più appropriati, sotto giudizio medico, in base alle caratteristiche del paziente.

La curva di farmacocinetica viene costruita tenendo presente delle curve di farmacocinetica di popolazione che provengono dagli studi su octocog alfa in pazienti con severa emofilia A.
Con questo sistema si possono calcolare clearance, volume di distribuzione allo steady state, emivita e tempo di dimezzamento e l’intervallo di tempo che si vuole mantenere il fattore VIII ad una certa percentuale (es. 1%,2%,3%).

Anche lo studio del gruppo di Zanon mostra come il trattamento deve essere sicuro ed efficace ma deve anche essere sostenibile. La terapia personalizzata è forse una risposta più accurata possibile che possiamo dare anche sul versante della sostenibilità. Questa terapia deve tener conto del pattern di sanguinamento, della presenza di articolazioni bersaglio, dell’attività sportiva e dello stile di vita personale oltre che appunto dei dati di farmacocinetica.

Rurioctocog alfa pegol, emivita raddoppiata rispetto allo standard of care
Su questi fattori si basa il nuovo prodotto pegilato di Shire che nasce dalla tradizione consolidata su octocog alfa; è la stessa molecola alla quale sono state aggiunte due catene di PEG, altamente idrofiliche e altamente idratate in modo da consentire una riduzione della rimozione dal circolo, prolungando l’emivita con AUC di quasi due volte superiore alla terapia standard (octocog alfa).

Questo nuovo farmaco, ha appena avuto parere positivo dal Chmp (Comitato per i medicinali per uso umano) dell’EMA per l’autorizzazione all’immissione in commercio per la profilassi dei pazienti, adulti e adolescenti di età superiore ai 12 anni, con emofilia A.

Quando avrà l’approvazione europea definitiva andrà utilizzato due volte a settimana e a richiesta negli episodi di sanguinamento e sarà commercializzato con il nome di Adynovi (rurioctocog alfa pegol).
Lo studio PROLONG-ATE registrativo pilota che ha confrontato la profilassi on-demand con il trattamento due volte a settimana con una dose di 45 IU/kg ha permesso di ottenere risultati interessanti con quasi il 60% dei pazienti liberi da emartri e sanguinamenti spontanei.

Lo studio sottolinea anche come il 98% dei pazienti non ha richiesto aggiustamenti posologici a seconda dell’andamento clinico.

In conclusione, i nuovi farmaci che stanno arrivando in commercio per i pazienti con emofilia A consentono una emivita prolungata del farmaco con necessità di un numero ridotto di somministrazione a settimana. E’ necessario però andare ad individualizzare i dati sui pazienti che rispondono in maniera differente al solito prodotto ad emivita prolungata. Ciò consentirà di disegnare un regime di profilassi ad hoc per ogni paziente. Queste opzioni di trattamento ad emivita prolungata possono migliorare il trattamento, possono migliorare la convenienza e l’aderenza alla terapia riducendo le infusioni e possono anche consentire di migliorare la protezione con livelli più elevati di fattore VIII in circolo, proteggere dagli eventi emorragici più gravi e frequenti.