Anche per il trattamento dell’Hiv-Aids sono ormai in commercio i farmaci equivalenti alle specialità medicinali originali, e nei prossimi cinque anni aumenteranno ulteriormente a seguito di diverse scadenze di brevetto.

Ma è vera equivalenza? I pazienti, ma anche i medici, manifestano da tempo forti perplessità sull’effettiva bio-equivalenza dei generici anti Aids, sia per le modalità di fabbricazione che per quelle relative all’effettiva “uguaglianza” tra specialità e generico soprattutto in termini di quantità di principio attivo e alla conseguente “equivalenza terapeutica”.

Come è noto le normative attuali consentono un certo range di variabilità nelle caratteristiche del prodotto generico rispetto al branded. Variabilità probabilmente ininfluenti per la maggior parte delle patologie ma che, nel caso dell’Hiv-Aids, possono comportare gravi rischi per l’efficacia delle terapie.

Dall’altra parte esiste per i pazienti sieropositivi il rischio che l’introduzione dei farmaci antiretrovirali generici comporti una contrazione degli investimenti per la ricerca e la messa in commercio di farmaci antiretrovirali innovativi. Da qui la necessità di reinvestimento di almeno parte del risparmio di spesa ottenuto con l’introduzione dei farmaci generici per la cura dell’infezione da Hiv nella ricerca di farmaci innovativi per la cura delle patologie legate allo stato di sieropositività.

Per fare il punto su questi due aspetti, strettamente collegati, Nps e il Centro Studi “Gianni Grosso” hanno realizzato due dossier analitici presentati questa mattina alla Sala della Mercede della Camera dei Deputati.

“Fin quando non ci saranno studi solidi, diremo no al generico per la cura dell'Aids”. È quanto ha affermato Rosaria Iardino, presidente di Nps che chiede all’Aifa anche chiarimenti  sul rispetto dei cento giorni stabiliti dalla legge per l’immissione in commercio dei farmaci e un percorso trasparente sull’innovazione terapeutica.

“Sull’utilizzo dei generici per i malati di Aids dobbiamo procedere con molta attenzione – ha sottolineato Iardino – le linee guida prevedono la dimostrazione di bioequivalenza tra i diversi generici, tuttavia verificando nelle liste di trasparenza dell’Aifa abbiamo visto che per ogni farmaco di marca ci sono in commercio 10-15 medicinali generici diversi. E qui sorgono dei problemi perché secondo le simulazioni eseguite negli Usa c’è una significativa  perdita di efficacia dei generici rispetto al farmaco di marca. Questo perché i trials sono fatti su persone sane e non sulle persone malate e questo è un fattore critico.
Chiediamo quindi una verifica accurata della bioequivalenza, una verifica della qualità del generico e soprattutto una verifica clinica dei trials clinici di confronto”.

I dubbi di medici e pazienti. Si parte dai dubbi sollevati dai pazienti, dai loro timori circa l’effettiva uguaglianza con il prodotto brevettato dal punto di vista dell’efficacia e alla sicurezza. In particolare nei dossier viene descritto un timore diffuso che il passaggio al generico possa comportare il pagamento di un ticket da parte dei pazienti, che essendo distribuito da una nuova e non conosciuta azienda possano sorgere difficoltà a reperirlo e che le confezioni possano essere meno funzionali.

Passando poi ai medici, ed in particolare ai medici infettivologi, nello studio si sottolinea come la letteratura riporti l’esistenza di possibili problemi con l’introduzione dei farmaci equivalenti. Esistono ad esempio problemi riguardanti il fatto che il trattamento dell’infezione da Hiv ha alcune caratteristiche peculiari che necessitano di essere salvaguardate nel momento in cui si possa prospettare l’immissione e il cambio da farmaco branded a farmaco generico. In particolare relativamente alla biodisponibilità farmacologica devono essere tutelati tutti gli aspetti che possano indurre una maggiore probabilità di insorgenza di farmacoresistenza.

Una scelta strategica che esponga ad un maggior rischio di fallimenti terapeutici e all’emergenza di ceppi multifarmacoresistenti comporterebbe un risultato estremamente negativo sia per il singolo che per la comunità.

I rischi terapeutici. Viene poi sollevato un problema di tipo terapeutico: il rischio di sottodosaggio, e cioè di esporre il paziente Hiv positivo a concentrazioni più basse di farmaco. Il rischio di sovradosaggio, invece, anche se potenzialmente meno temibile, potrebbe favorire la comparsa di effetti collaterali con maggior frequenza rispetto a quanto atteso con il branded.

Oltre ai problemi più squisitamente terapeutici, alcuni pazienti sieropositivi, passando al generico, potrebbero andare incontro anche a problematiche di tipo psicologico che potrebbero comportare, in alcuni casi, una pericolosa minore aderenza alla terapia.

Nello studio, infine, viene considerato come, rispetto al farmaco antiretrovirale, alcuni elementi quali la confezione, il numero di somministrazioni, la comodità nel riconoscere la dose giornaliera, possono avere importanti ripercussioni sulla qualità della vita dei pazienti. Infatti, una delle conseguenze principali della introduzione di farmaci antiretrovirali equivalenti potrebbe riguardare, perlomeno in una fase iniziale, il possibile minor ricorso alle co-formulazioni, con conseguente aumento del pill burden che potrebbe impattare significativamente sull’efficacia della terapia.

I risultati degli studi. Ad avallare queste premesse, vengono poi riportati alcuni casi particolari. Ad esempio, emblematico è quello riguardane il Triomune 40TM. Nel primo studio, eseguito su 12 pazienti Hiv-positivi, sono state confrontate due formulazioni contenenti dosi fisse di lamivudina, stavudina e nevirapina. Le valutazioni di farmacocinetica hanno evidenziato una non-bioequivalenza (valutata utilizzando come intervallo di accettabilità 80-125%) della formulazione generica rispetto al medicinale branded. In particolare l’assunzione del generico si associava a concentrazioni significativamente più elevate di stavudina.

Una seconda valutazione della stessa formulazione generica ha confermato la non-bioequivalenza rispetto al prodotto di riferimento. In questo studio, però, l’assunzione del medicinale generico si associava a concentrazioni di stavudina significativamente più basse rispetto al medicinale branded.

Gli stessi autori hanno successivamente ripetuto lo studio utilizzando una casistica maggiore di pazienti, confermando la non bioequivalenza della formulazione generica. In questo caso le differenze maggiori si sono avute nelle concentrazioni plasmatiche di lamivudina, significativamente più basse nel generico.

Un quarto studio è stato eseguito più recentemente, in cui la farmacocinetica di Triomune è stata confrontata con formulazioni generiche singole e con il farmaco branded in 18 bambini HIV-postivi del Malawi. Anche in questo caso, lo studio ha evidenziato problemi di bioequivalenza della formulazione generica particolarmente evidenti nei soggetti pediatrici con peso inferiore ai 12 Kg: in questi soggetti le concentrazioni di lamivudina e nevirapina erano significativamente inferiori rispetto al medicinale branded.

Nello studio si sottolinea quindi come le linee guida attuali per la valutazione di tali farmaci presentano, soprattutto con riferimento alla terapia antiretrovirale, lacune ed aree di incertezza su alcuni aspetti molto importanti, tra cui spiccano i temi della sostituibilità tra generico e generico e dei criteri utilizzati per le valutazioni pre e post-marketing di tali prodotti.