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Hiv, il paziente di Londra sta bene e continua ad essere in remissione senza farmaci

Trenta mesi dopo l'interruzione del trattamento antiretrovirale, il cosiddetto "paziente di Londra" è ancora in remissione dell'Hiv. Il paziente, che al New York Times ha rivelato chiamarsi Adam "LP" Castillejo, ha 40 anni e non ha alcun virus rilevabile nel plasma, liquido cerebrospinale, tessuto intestinale, o tessuto linfoide, 30 mesi dopo l'interruzione del trattamento HIV.

Trenta mesi dopo l'interruzione del trattamento antiretrovirale, il cosiddetto "paziente di Londra" è ancora in remissione dell'Hiv. Il paziente, che al New York Times ha rivelato chiamarsi Adam "LP" Castillejo, ha 40 anni e non ha alcun virus rilevabile nel plasma, liquido cerebrospinale, tessuto intestinale, o tessuto linfoide, 30 mesi dopo l'interruzione del trattamento HIV.

Lo hanno riferito Ravindra Gupta, dell'Università di Cambridge in Inghilterra, e colleghi, in un articlo su The Lancet HIV. I risultati sono stati presentati anche sotto forma di poster alla Conferenza virtuale sui retrovirus e le infezioni opportunistiche (CROI).

Castillejo, alias il "paziente londinese", aveva fatto notizia a livello internazionale alla conferenza CROI del 2019, quando il suo case report è diventato il secondo caso di remissione dell'HIV registrato dopo il famoso "paziente berlinese" Timothy Brown.

Nel 2016, l'uomo aveva subito un trapianto di midollo osseo per trattare il linfoma utilizzando cellule staminali ematopoietiche di un donatore con resistenza naturale all'HIV in quanto non esprimono il recettore CCR5 (CCR5Δ32/Δ32. Da quando ha interrotto il trattamento, i ricercatori non sono stati in grado di trovare l'HIV funzionale nel sangue, nello sperma, nei linfonodi, nel tessuto intestinale o nel liquido cerebrospinale.

A Castillejo nel 2011 era stato diagnosticato un linfoma di Hodgkin. Dopo cinque anni di trattamento estenuante ma inutile, nel maggio 2016 ha subito un trapianto di midollo osseo. Analogamente  al paziente di Berlino, ha ricevuto cellule staminali di donatori con una doppia mutazione CCR5-delta-32. Tuttavia, è stato sottoposto a chemioterapia condizionante meno aggressiva ed è stato in grado di rimanere sul suo regime antiretrovirale di dolutegravir, rilpivirina e lamivudina.

Fortunatamente, il trapianto ha portato alla completa remissione del linfoma. Circa dieci settimane dopo il trapianto, ha sviluppato una lieve malattia da innesto-versus-host, una condizione in cui le cellule immunitarie appena trapiantate attaccano il corpo del ricevente.
I test post-trapianto hanno mostrato che la maggior parte delle sue cellule T CD4 ora mancavano dei recettori CCR5. Test approfonditi del suo plasma sanguigno e delle cellule T non sono stati in grado di rilevare il virus funzionale. Nel settembre 2017, ancora senza alcuna evidenza di Hiv vitale, Castillejo ha interrotto la terapia antiretrovirale in un'interruzione del trattamento analitico strettamente monitorata.

Ravindra Gupta dell'University College di Londra ha presentato il caso per la prima volta al CROI dell'anno scorso. A quel punto, l'uomo era libero da virus rilevabili da 18 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Ieri il New York Times ha rivelato che l'uomo, Adam Castillejo, aveva deciso di rendere pubblica La sua identità.

"Il mio messaggio a tutti coloro che vivono e affrontano l'Hiv è di non perdere la speranza", ha detto Castillejo ad aidsmap.com. "Spero che il fatto che la mia identità diventi pubblica possa dare un po' di incoraggiamento e dare alle persone il potere di continuare a rompere lo stigma associato all'Hiv".

L'anno scorso, Gupta ha detto che dopo due o tre anni senza virus rilevabile, sarebbe stato opportuno parlare di una cura, aggiungendo che era "molto fiducioso che questo sarebbe stato raggiunto". E infatti, questa settimana ha detto a aidsmap.com: "Dopo 2,5 anni di assenza di antiretrovirali e la mancanza di prove di un virus attivo, questo rappresenta quasi certamente una cura".

Si trattava di risultati a più lungo termine, in cui i ricercatori hanno esaminato campioni provenienti da "diversi siti serbatoio dell'Hiv", compresi i saggi di carico virale di plasma, sperma e CSF per rilevare l'RNA dell'HIV, e campioni di biopsia intestinale e del tessuto linfonodale per rilevare il numero di cellule-copia e i livelli di DNA dell'HIV.

Utilizzando un test con un limite di rilevazione di 1 copia/mL, la carica virale dell'HIV non era rilevabile nel plasma. Hanno notato che il paziente ha mostrato "una ricostituzione CD4 piuttosto lenta", con il conteggio dei CD4 a 28 mesi era tornato a livelli quasi pre-trapianto (430 cellule / ml).

"Tuttavia, non sono state segnalate infezioni opportunistiche e il chimerismo periferico delle cellule T è stato mantenuto al 99%", hanno scritto.

I ricercatori hanno anche notato un "segnale positivo di livello molto basso" per il DNA dell'HIV rilevato nelle cellule di memoria CD4 a 28 mesi. La carica virale nello sperma non era rilevabile sia nel plasma che nelle cellule, hanno detto gli autori. Il liquor CSF era entro i parametri normali a 28 mesi, mentre il DNA dell'HIV era negativo nei campioni di tessuto retto, cieco, del colon sigmoide e dell'ileo terminale a 22 mesi, hanno detto gli autori.

Essi hanno notato l'importanza di questi test, aggiungendo: "La replicazione dell'HIV-1 può verificarsi nel Snc anche durante la soppressione della terapia antiretrovirale ed è spesso associata a sintomi e anomalie della risonanza magnetica ... Il tessuto linfoide intestinale è un importante serbatoio di HIV e il DNA dell'HIV-1 era negativo nei campioni di biopsia intestinale".

In un commento di accompagnamento, Jennifer Zerbato e Sharon Lewin, entrambe dell'Università di Melbourne in Australia, hanno notato due punti importanti: in particolare che i bassi livelli di DNA HIV sono stati trovati "non intatti, coerenti con frammenti di archivio che non possono replicarsi" e che, sulla base di un modello matematico, Gupta e colleghi hanno calcolato che il paziente aveva "più del 90% di chimerismo nelle cellule T in circolazione", quindi "la possibilità di un futuro rimbalzo virale mentre è fuori ART è trascurabile".
Zerbato e Lewin hanno poi discusso i molti modi in cui la scienza è progredita dopo il "paziente berlinese", e come si potrebbe meglio ipotizzare che un paziente sia "guarito" dall'Hiv.

"Ora sappiamo che la maggior parte dei virus che persistono nell'ART sono difettosi e non sono in grado di replicarsi, e siamo in grado di quantificare meglio i virus intatti e difettosi con un sequenziamento quasi completo o con saggi basati sulla PCR", hanno scritto i redattori. "Pertanto, una cura per l'Hiv potrebbe essere meglio definita come nessun virus intatto, piuttosto che nessun virus rilevabile".
Ma hanno aggiunto che ci deve essere "più di una manciata di pazienti" guariti dall'Hiv per capire la durata del follow-up necessario e la "probabilità di un inaspettato rimbalzo tardivo nella replicazione del virus".

"Il ritrovamento di nessun virus intatto sia nel sangue che nei tessuti può essere rassicurante per un paziente che potrebbe affrontare una grande ansia e incertezza sul se e quando il rimbalzo virale dell'ART potrebbe verificarsi, cosa che in altri contesti è stata del tutto imprevedibile", hanno scritto Zerbato e Lewin.

Tuttavia, in un editoriale di accompagnamento, la dott.ssa Jennifer Zerbato e la professoressa Sharon Lewin, del Doherty Institute di Melbourne, hanno assunto una posizione più cauta, scrivendo: "I dati aggiuntivi forniti in questo caso di follow-up sono certamente entusiasmanti e incoraggianti ma, alla fine, solo il tempo lo dirà".

Gli esperti avvertono che anche se il trapianto di cellule staminali CCR5-delta-32 porta a una cura funzionale, questa procedura ad alto rischio non sarà un'opzione per le persone con Hiv che non hanno bisogno del trattamento per il cancro. Tuttavia, i ricercatori stanno lavorando su diversi approcci per imitare lo stesso effetto utilizzando la terapia genica per eliminare i recettori CCR5 dalle cellule T di un individuo o dalle cellule staminali che danno origine alle cellule immunitarie.

Gupta RK, et al "Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report" Lancet HIV 2020; DOI: 10.1016/S2352-3018(20)30069-2. 

Zerbato J, Lewin S "A cure for HIV: how would we know?" Lancet HIV 2020; DOI: 10.1016/S2352-3018(20)30075-8.