Integrazione con vitamina D, effetti benefici scheletrici ed extra-scheletrici: il catalogo è questo

Un quadro a tutto tondo degli effetti scheletrici ed extra-scheletrici della vitamina D è stato fornito in un simposio satellite nell'ambito del 16° Congresso Nazionale AME (Associazione Medici Endocrinologi), tenutosi poche settimane fa a Roma. Sono stati analizzati aspetti farmacologici, fisiopatologici e clinici, tra noti e poco o per nulla noti, inseriti in un contesto teso a evidenziare i molteplici effetti sull'organismo nelle varie età e condizioni della vita.

Un quadro a tutto tondo degli effetti scheletrici ed extra-scheletrici della vitamina D è stato fornito in un simposio satellite nell’ambito del 16° Congresso Nazionale AME (Associazione Medici Endocrinologi), tenutosi poche settimane fa a Roma. Sono stati analizzati aspetti farmacologici, fisiopatologici e clinici, tra noti e poco o per nulla noti, inseriti in un contesto teso a evidenziare i molteplici effetti sull’organismo nelle varie età e condizioni della vita.

La relazione è stata tenuta da Stefano Lello, specialista in Ginecologia e Ostetricia e consulente presso il Dipartimento "Salute Donna e Bambino" della Fondazione Policlinico A. Gemelli di Roma.

Cenni biochimici sulla formazione della forma attiva
Dapprima viene fatto un rapido cenno sul metabolismo della vitamina D. Le due più importanti forme nella quale la vitamina D si può trovare sono la vitamina D2 o ergocalciferolo (D2) di provenienza vegetale e la vitamina D3 o colecalciferolo (D3), derivante dal colesterolo, sintetizzato negli organismi animali. Il colecalciferolo viene formato anche a livello della cute quando i raggi ultravioletti colpiscono la sua forma provitaminica di origine vegetale, l’ergosterolo.

L'assorbimento della vitamina D segue gli analoghi processi cui le altre vitamine liposolubili sono sottoposte. A livello epatico il colecalciferolo subisce una reazione di idrossilazione con formazione di 25-idrossicolecalciferolo [25(OH)D] il quale passa nella circolazione generale legato alla ‘vitamin D binding protein’ (DBP). Giunto al rene, il 25(OH)D può subire una seconda idrossilazione, da parte o della 1-alfa-idrossilasi che dà origine all’1,25-diidrossicolecalciferolo o calcitriolo [1,25(OH)D], la componente attiva, o della 24-idrossilasi, inibitoria, che porta alla forma inattiva.

Lello ha voluto ribadire, in relazione alle azioni fisiologiche della molecola, che la vitamina D è un ormone in quanto possiede un meccanismo genomico e un meccanismo non genomico, in analogia a quanto si configura con gli ormoni di tipo steroideo.

I meccanismi della regolazione omeostatica
«L’interesse per la modulazione della 1-alfa-idrossilasi rende ragione dell’estrema attenzione che l’organismo pone nel controllo della attivazione della vitamina D proprio per evitare gli eccessi che potrebbero essere presenti e che dando il colecalciferolo noi praticamente annulliamo» spiega.

«Effettivamente c’è un meccanismo abbastanza raffinato che è appunto quello che vede la produzione di 1,25(OH)D a livello dell’osteocita, questa si lega al recettore per il retinoide a livello intracellulare» prosegue. «Questo eterodimero va ad attivare l’FGF23 (fattore di crescita degli osteoblasti) il quale si lega a livello del tubulo renale con una proteina di membrana e questo legame dà luogo a un riduzione della 1-alfa-idrossilasi e a un aumento della 24-idrossilasi. Quindi questo è un ulteriore meccanismo molto raffinato di controllo per bloccare un’eventuale eccessiva produzione di calcitriolo».

Un altro discorso molto interessante dal punto di vista della farmacologia clinica e della regolazione omeostatica è il ruolo della DBP. «Si tratta del carrier maggiore della 25(OH)D, che mantiene i livelli di vitamina D durante i periodi di riduzione e quindi funge da riserva e regola il rilascio a livello dei tessuti» ricorda Lello. «Effettivamente alcuni polimorfismi sono stati chiamati in causa per studiare la differenza di attività e anche del quadro della BMD (bone mineral density)».

«La maggior quota di 25(OH)D e 1,25(OH)D è legata per l’85-90% alla BPD, il 10-15% all’albumina e l’1% è libero» spiega. «La frazione legata all’albumina è quella detta ‘not bound’ ovvero prontamente disponibile: l’organismo ‘capisce’ come è importante avere sempre vitamina D a disposizione per mantenere l’omeostasi nell’ambito della biodisponibilità».

Il problema della ipovitaminosi
Sempre elevata è poi l’incidenza di ipovitaminosi, afferma Lello. «L’86% delle donne italiane dopo i 70 anni ha un’ipovitaminosi, così come stanno chiaramente peggio i soggetti istituzionalizzati perché si espongono di meno al sole e la pelle dell’anziano è sempre meno efficiente nel produrre la vitamina D».

L’altro problema, sottolinea lo specialista, è che in Italia i cibi non vengono addizionati per cui si ha il paradosso che nella penisola scandinava l’ipovitaminosi D è minore che in Italia. «Il quadro non migliora esaminando gli adolescenti» aggiunge. «Secondo uno studio del gruppo dei pediatri di Pisa l’82% degli adolescenti ha ipovitaminosi, dato confermato dallo studio Helena a livello europeo».

«Nel caso poi di soggetti che hanno un BMI (body mass index) elevato o un minimo di eccesso di massa grassa» prosegue Lello «la biodisponibilità si riduce per il sequestro della vitamina D nel tessuto adiposo e questo rende ragione del fatto che occorre utilizzare dosi maggiori di vitamina D nei soggetti obesi rispetto ai normopeso per raggiungere lo stesso livello di concentrazione ematica».

GLI EFFETTI SCHELETRICI
Nell’affrontare gli effetti scheletrici della vitamina D, Lello passa in rassegna i risultati di una serie di risultati provenienti da studi condotti con supplementazione della vitamina D. Per prima cita una meta-analisi del 2014 riferita alla BMD del collo del femore in soggetti anziani dalla quale risulta «come c’è un effetto positivo di protezione della BMD a livello del collo del femore».

«Però la vitamina D» aggiunge «coerentemente con quella che è la definizione di osteoporosi - quindi di integrazione tra qualità e quantità – ha effetti positivi anche sulla qualità dell’osso. C’è un miglioramento dell’area cross-sectional e del modulo di sezione del collo femorale, parametri di resistenza dell’osso».

«Un altro studio del 2015» prosegue Lello «dividendo in quartili i livelli di vitamina D della popolazione studiata, ha fatto vedere come vi era una migliore resistenza alla compressione nei quartili più alti della vitamina D a riprova del fatto che la vitamina D non agisce soltanto a livello della BMD ma anche attraverso parametri di modulo di resistenza dell’osso».

Come è noto la vitamina D riduce anche le cadute, aggiunge, a patto che siano introdotte più di 700 UI al giorno, secondo uno studio ‘storico’ sul “BMJ” del 2009 in cui si dimostra che l’apporto di calcio e vitamina D determina una riduzione importante delle cadute.

«Un altro studio di riferimento su soggetti istituzionalizzati evidenzia una riduzione del rischio di frattura del femore e di fratture non vertebrali, dato confermato da una meta-analisi su Lancet che rileva come calcio e vitamina D sono significativi nel ridurre il rischio di frattura sempre in soggetti anziani».

Naturalmente, come in tutte le terapie, la compliance è importante, fa notare Lello. «Dalla meta-analisi sopracitata emerge anche che una migliore compliance è associata a migliore riduzione del rischio e che i soggetti che partono da una condizione peggiore ovviamente hanno un miglioramento più importante. È inoltre ribadito che il trattamento con calcio e vitamina D deve essere a dosi adeguate».

«Un altro aspetto che è coerente con la natura di ormone steroideo della vitamina D è che essa stessa è in grado di indurre i propri recettori man mano che va avanti nella sua somministrazione» afferma Lello. «Quindi l’organismo si adatta e induce recettori, diventando sempre più efficace nel trattamento».

«Purtroppo i dati relativi all’uso dei farmaci nei pazienti fratturati non sono positivi: il 50% di questi non viene trattato» riporta Lello. «C’è però una correlazione positiva tra i livelli pre-frattura di vitamina D e la sopravvivenza: chi viene trattato prima della frattura sopravvive di più».

Il ruolo dei bisfosfonati
Passando al trattamento con bisfosfonati, «ancora oggi noi vediamo nei laboratori di osteoporosi che la vitamina D non viene associata o non viene associata in maniera adeguata» osserva Lello. «In uno studio non recente ma significativo si nota come i soggetti con deficit di vitamina D trattati con bisfosfonati non abbiano una risposta buona a livello della colonna e del collo del femore, come invece quelli che hanno livelli ottimali, a ribadire l’importanza di somministrare insieme vitamina D e bisfosfonati».

Non solo, rileva Lello. «Tra i motivi che comportano un aumento del rischio di frattura durante il trattamento con i bisfosfonati, il deficit di vitamina ha 2,38 di rischio relativo con intervallo di confidenza assolutamente significativo (1,11-5,14). Quindi una ipovitaminosi in corso di trattamento con bisfosfonati è un fattore di rischio potente per rifrattura nei nostri pazienti».

«La vitamina D aumenta le fibre muscolari e contrasta la sarcopenia» ricorda poi lo specialista. «La miopatia prossimale in seguito a carenza di vitamina D è assolutamente un quadro classico, oltre a portare a un aumento del rischio di caduta». La supplementazione con vitamina D aumenta il diametro delle fibre muscolari, prosegue Lello, come evidenza uno studio con 4.000 UI per 4 mesi in donne anziane con disabilità motoria e insufficienza di vitamina D.

GLI EFFETTI EXTRA-SCHELETRICI

La sindrome dell’ovaio policistico
Come già accennato l’82% delle adolescenti sono ipovitaminosiche, riprende il ginecologo. «Si instaura un circolo vizioso di tipo endocrino-metabolico che caratterizza la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) con iperinsulinemia, infiammazione cronica a basso grado che aumenta il rischio cardiometabolico nel tempo, attività sulle citochine e riduzione dell’adiponectina».

«Nella PCOS si hanno generalmente livelli più bassi di 25(OH)D e vi è un’associazione tra bassi livelli di 25(OH)D e insulino-resistenza. Inoltre vi sono più bassi livelli di vitamina D nelle donne obese con PCOS» specifica.

Il primo studio di un certo livello sulla supplementazione di vitamina D nella PCOS risale al 1999. «Condotto su 13 donne ipovitaminosiche con PCOS trattate con 50.000 UI di ergocalciferolo settimanale o bisettimanale per arrivare al minimo necessario di vitamina D, ha evidenziato un miglioramento della regolarità mestruale e dell’acne, andando quindi a colpire il corso patogenetico dell’iperinsulinemia».

Il deficit di vitamina D può inoltre influenzare negativamente la fertilità. «Ce ne siamo accorti in quanto i nostri fertivologi che si occupano di infertilità ormai iniziano a supplementare la vitamina D nei cicli stimolazione» afferma Lello. «Questo perché i recettori, che sono ubiquitari, sono potentemente espressi a livello dell’ovaio e soprattutto delle cellule della granulosa che sono quelle che producono gli estrogeni, così come a livello endometriale e ipofisario».

Inoltre il gene dell’AMH (ormone antimülleriano) - che si correla con il numero di follicoli e la funzionalità dell’ovaio - ha degli elementi di risposta alla vitamina D dal punto di vista genetico, aggiunge lo specialista. Lello cita poi uno studio che dimostra come somministrare calcio-vitamina D e metformina è meglio che dare soltanto metformina o soltanto calcio-vitamina D nell’avere lo sviluppo di follicoli dominanti: «quindi c’è un effetto di facilitazione di maturazione del follicolo dominante in donne con PCOS che sono caratterizzate da anovulazione cronica».

In un altro studio, continua, volto su 200 casi di PCOS con donne in ipovitaminosi o euvitaminosi il deficit è associato con aumenti dell’HOMA index per l’insulinoresistenza e associazione tra ipovitaminosi e bassi livelli di adiponectina e infiammazione cronica a basso grado responsabile del rischio cardiometabolico a lungo termine nella popolazione PCOS, a prescindere dal valore di BMI: quindi un fattore di rischio indipendente.

Infine, «un’analisi di regressione univariata fa vedere come un aumento dei livelli di 25(OH)D è significativamente associato con una diminuzione dell’HOMA index e addirittura viene fatto un rapporto per cui ogni aumento di 10 nanomoli per litro nella 25(OH)D riduce l’HOMA index di 0,27».

Il periodo della gravidanza
In passato c’era una controindicazione alla supplementazione con vitamina D in gravidanza dovuto alla segnalazione di stenosi sopravalvolare aortica – ricorda Lello - ma si trattava di studi desunti da dati di Paesi anglosassoni con dosi molto alte.

«Oggi anche l’AIFA dice che c’è una dose ottimale di 600 UI al giorno nelle donne in gravidanza, ma alcuni foglietti illustrativi non sono ancora aggiornati per cui qualcuno ancora ha dei problemi» afferma. «Fatto sta che l’ipovitaminosi nella madre può avere un impatto negativo sulla modulazione fosfo-calcica materna e fetale, tipo la formazione dello scheletro».

Infatti, ribadisce Lello, le donne che hanno la vitamina D bassa spesso presentano una lunghezza femorale a livello fetale ridotta «e questo è un parametro di accrescimento fetale estremamente importante».

Riguardo alla placenta – continua lo specialista - non a caso è il maggior sito di conversione extra-renale che non presenta molta attività della 24-idrossilasi che catabolizzerebbe in gran parte la forma attiva della vitamina D. «Inoltre l’1,25(OH)D non attraversa la barriera placentare, che invece è assolutamente attraversata dalla 25(OH)D. È un meccanismo di protezione verso il feto».

Bassi livelli di vitamina D sono stati associati a restrizioni della crescita fetale, parto pretermine, 'dismorphic gestational age', vaginosi, diabete gestazionale, preeclampsia. Una meta-analisi ha appunto dimostrato come un deficit di vitamina D determini un maggiore rischio di preeclampsia.

La menopausa e i correlati con la sindrome metabolica
«Le donne muoiono soprattutto per malattia cardiaca e in queste è importante la sindrome metabolica che una malattia dell’endotelio, molto più sensibile rispetto a quello degli uomini a questi stimoli negativi tanto che il rischio di malattia coronarica sia maggiore di 7 volte nel diabete per le donne e di 3 volte negli uomini e quindi anche la funzione dell’insulina è peggiorata a livello della menopausa» premette Lello.

«Dati dello studio Nhanes evidenziano un aumento della sindrome metabolica proprio al momento della menopausa, così come lo sviluppo dell’ipertensione: si parla fondamentalmente del cluster della sindrome metabolica» prosegue lo specialista.

I livelli di 25(OH)D sono significativamente più bassi in donne con sindrome metabolica obese rispetto alle obese senza sindrome metabolica, continua Lello. Inoltre un modello multivariato conferma come un basso livello di 25(OH)D è associato a diagnosi di sindrome metabolica in soggetti obesi indipendentemente dal sesso, dall’età e dalla body fat mass a livello di paratormone. Se si stratifica per quartili, quello più basso ha il maggiore rischio di sindrome metabolica.

«L’associazione tra i livelli di 25(OH)D e incidenza di eventi coronarici o di ictus è assolutamente importante così come la proporzione libera da malattia cardiovascolare, malattia coronarica o stroke si riduce mano a mano che si abbassano i livelli di vitamina D» sottolinea Lello «e anche il rischio di ipertensione arteriosa si collega con la ipovitaminosi D».

«Un dato recente proviene da una meta-analisi con revisione sistematica del 2017 con lo scopo di vedere l’effetto della supplementazione della vitamina D per quel che riguarda il livello della vitamina D e il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2» aggiunge.

Questa meta-analisi «dimostra che c’è una correlazione significativa con i cambiamenti dell’emoglobina glicosilata con miglioramento della glicemia a digiuno e dell’HOMA index per quanto riguarda l’insulinoresistenza. Dunque, conclude lo studio, la supplementazione con vitamina D a una dose minima di 4000 UI al giorno può significativamente ridurre la glicemia, l’emoglobina glicosilata e l’HOMA index, migliorando il controllo glicemico in pazienti con diabete di tipo 2».

È un dato estremamente interessante, commenta Lello, che non fa nient’altro che sottolineare uno dei vari effetti della somministrazione di vitamina D, grazie all’attività di modulazione del metabolismo glico-insulinico.

Ancora, «la vitamina D è un antinfiammatorio, migliora il rapporto tra citochine pro e antiinfiammatorie e questo spiega molti degli effetti cardiometabolici». Nonostante tutto questo «in italia, dai dati dell’Istituto superiore di sanità, risulta che le donne in menopausa presentano sindrome metabolica e diabete tra il 32% e il 12% nelle varie aree, così come il 45%delle donne in menopausa sono ipertese, il 18% borderline, il 30% sono obese con elevati valori di sedentarietà».

Dato da non sottovalutare, aggiunge, è il fatto che avere buoni livelli di vitamina D riduce la gonalgia e la coxalgia. «I ginecologi che si occupano di menopausa sanno bene che le artralgie sono il secondo sintomo per frequenza dopo le vampate». Quindi, in presenza di una paziente in menopausa che ha avuto artralgie all’esordio della menopausa, oltre a pensare a tutte le altre patologie che possono dare questo tipo di sintomatologia occorre pensare che anche la carenza estrogenica può essere importante, rileva Lello.

«In questo senso avere a disposizione un buon quadro di vitamina D può aiutare per migliorare la qualità della vita della donna» aggiunge. «Un altro dato ci dice che donne anziane sottoposte a test funzionale di alzarsi da una sedia hanno maggiori risultati quanto più alta è la vitamina D, contrastando così l’inabilità».

Un ultimo aspetto riguarda l’atrofia vaginale. «L’effetto differenziativo a livello cellulare ha fatto sì che sia stato condotto uno studio nell’atrofia vaginale che ha portato alla produzione di compresse vaginali di vitamina D che migliorano il trofismo vaginale. Ciò dimostra come la vitamina D abbia un effetto veramente ubiquitario» afferma.

Altri effetti sull'organismo
«Ci sono poi azioni sul sistema immunitario e un effetto antimicrobico con prevenzione della disbiosi intestinale per un’interazione positiva con il microbiota. Inoltre, nella tireopatia autoimmune, se si dà vitamina D il titolo anticorpale si riduce. Sull’asma esistono evidenze invece un po’ controverse» dichiara Lello.

«Nella sclerosi multipla avere un livello adeguato di vitamina D riduce la progressione delle lesioni e, quindi, di nuovo si ribadiscono i suoi effetti antiossidante e antinfiammatorio, impiegabili anche nelle malattie respiratorie» aggiunge. «I dermatologi ci hanno dimostrato nella psoriasi l’effetto differenziativo a livello cellulare della vitamina D» continua «e alcuni dati dicono che può ridurre i tumori aumentando l’inibizione da contatto e riducendo l’angiogenesi».

Infine, Lello cita un’ultima meta-analisi che dimostra come la supplementazione con vitamina D e calcio riduce la mortalità totale. «Questo» conclude «può essere dovuto sia agli effetti scheletrici sia agli effetti extra-scheletrici».

Giorgio Ottone