Sono ancora le resistenze agli antibiotici, soprattutto nelle infezioni ospedaliere, ad essere sotto i riflettori al congresso  annuale dell’ECCMID, lo European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, appena iniziato a Copenhagen e nel quale sono previste 150 letture e 2500 poster.  Gli altri temi di attualità sono la lotta alla tubercolosi multiresistente e al virus dell’Ebola.

I dati parlano chiaro. Globalmente, le infezioni da antibiotico-resistenza causano più della metà dei milioni di decessi che si verificano ogni anno. Un problema gravissimo è rappresentato dalle infezioni intra-ospedaliere (HAIs) che riguardano l’8-12% dei pazienti ricoverati. In Europa, si verificano annualmente 4 milioni di infezioni da antibiotico-resistenza che causano oltre 37.000 decessi; negli Stati Uniti sono 2 milioni i soggetti colpiti da un’infezione resistente agli antibiotici con circa 50.000 morti.



LE ULTIME NOVITA' IN TERAPIA Fortunatamente, le aziende hanno ripreso interesse alla ricerca sugli antibiotici. Sono almeno tre le aziende oggi in prima linea: MSD, Cubist e Astellas.

Dall’azienda americana arrivano quattro nuovi farmaci: tedizolid fosfato, un nuovo anti batterico approvato dall’EMA a marzo che può essere somministrato una sola volta al giorno e per un periodo più breve degli altri trattamenti (6 giorni contro i 10), con un vantaggio in termini di costi e di rischio sviluppo resistenze; ceftolozane/tazobactam, che rappresenta un altro passo concreto verso la stewardship, ossia la possibilità di targettizzare il trattamento con il farmaco giusto al paziente giusto, una delle armi più serie contro le resistenze; MK3415a (actoxumab/beziotoxumab) per il Clostridium difficile, i cui risultati di fase 3 appena conclusa danno indicazioni positive nell’abbattimento delle recidive; posaconazolo, antifungino già presente sul mercato, per il quale l’innovazione è nella formulazione in compresse, meglio assorbita, con una sola somministrazione al giorno, anche a digiuno e compatibile con altri farmaci di uso comune (come ad es. gli inibitori di pompa protonica).

In questo settore, MSD si è recentemente rafforzata attraverso l’acquisizione di Cubist Pharmaceuticals, completata il 21 gennaio 2015 e costata $9,5 miliardi. Oggi, MSD ha oltre 15 studi clinici in corso per la valutazione di antibiotici, antimicotici e antivirali per la prevenzione e il trattamento di malattie infettive. E’ previsto che questi studi arruolino circa 8.000 pazienti.

L’altra società di punta è la Basilea Pharmaceutica, nata nel 2000 da uno spin off di Roche. All’ECCMID, Basilea presenterà nuovi dati provenienti da due studi di fase II condotti con l’antifungino isavuconazolo in pazienti adulti con infezioni fungine invasive. Si tratta dei trial SECURE e VITAL. Questo farmaco viene sviluppato e commercializzato con Astellas.

Oltre a questi, vi saranno poster e presentazioni orali inerenti il ceftobiprolo, studiato in infezioni respiratore, in particolare quelle ospedaliere e quelle acquisite in comunità.

CLOSTRIDIUM DIFFICILE Un altro terreno di sfida sanitaria sono le infezioni da Clostridium difficile, una vera e propria epidemia che lascia sul campo non pochi decessi e tanti giorni di degenza ospedaliera in più. Recentemente, su The Lancet Infectious Diseases, sono stati pubblicati i dati dello studio EUCLID, uno trial europeo, multicentrico, prospettico bi-annuale sulla prevalenza dell’ infezione da Clostridium difficile in pazienti ospedalizzati con diarrea, il più grande studio di prevalenza delle CDI in tutta Europa. Questo studio innovativo ha incluso dati provenienti da 482 ospedali in 20 paesi europei stimando che circa 40.000 nuovi casi ogni anno in Europa non vengono diagnosticati. Con circa 8.000 ospedali nell'UE, il vero totale europeo dei casi CDI perse potrebbe essere significativamente più alto.

Contro il Clostridium oggi abbiamo alcune armi nuove. Innanzitutto vi è la fidaxomicina, un antibiotico macrolide sviluppato da Astellas e attivo contro le forme sporogene del germe, le più difficili da eradicare. Tra le indicazioni specifiche all’impiego di fidaxomicina vi sono il trattamento di prima linea di pazienti con prima recidiva di CDI o a rischio di ricadute, di quelli con recidiva multipla di CDI e di quelli con CDI di grado severo e non severo. Il farmaco è già disponibile in terapia.

Poi vi è il MK-3415a, un anticorpo monoclonale diretto contro le tossine A e B del Clostridium difficile. Sviluppato da MSD il farmaco, come già detto poc'anzi, ha complettato positivimante la fase III.



DA DOVE NASCE IL PROBLEMA DELLE RESISTENZE Ma perché a quasi 90 anni dalla scoperta della penicillina ci troviamo di fronte all'emergenza delle resistenze batteriche?

“Bisogna dire che il fenomeno della resistenza microbica non è nuovo per gli addetti ai lavori – speiga il Prof. Matteo Bassetti - Direttore Clinica di Malattie Infettive, Azienda Ospedaliera Universitaria “Santa Maria della Misericordia” di Genova; quel che è nuovo, invece, è il drammatico incrociarsi delle curve di ricerca e resistenza, la prima drasticamente in calo, la seconda in formidabile ascesa. Il filone di sviluppo di nuovi antibiotici si è esaurito nei decenni novanta-duemila per varie ragioni, Tuttavia, proprio nei primi anni duemila, si è iniziato a capire che qualcosa non andava e che il fenomeno dell’antibiotico-resistenza stava andando fuori controllo. Da allora, i principali enti e istituzioni internazionali hanno cominciato a prendere iniziative per arginare il problema, al punto che la Società Americana di Malattie Infettive (IDSA) ha posto come obiettivo l’immissione sul mercato di almeno 10 nuovi antibiotici entro il 2020.

Il capitolo più importante, però, è quello che riguarda il cattivo uso degli antibiotici, utilizzati malissimo in agricoltura e in veterinaria, usati male in medicina umana. Usare un antibiotico alla stregua di un antipiretico, per di più senza ricetta, succede un po’ in tutti i Paesi, Italia inclusa, e comporta un rischio enorme per la salute, con un aumento incontrollato di germi resistenti. Ora, mentre in ambito ospedaliero si tenta da alcuni anni di mettere in atto una serie di protocolli per migliorare la situazione, fuori dagli ospedali non c’è alcun controllo. Quello che deve cambiare è l’approccio da parte dei cittadini all’uso degli antibiotici, bisogna far capire loro che l’antibiotico preso male fa danni invisibili e gravissimi all’organismo, crea germi resistenti che vengono trasmessi ad altre persone.

La sfida futura sarà duplice: da un lato, mettere in pratica misure volte a contenere l’uso di antibiotici e a somministrare l’antibiotico giusto al paziente giusto, la cosiddetta “stewardship”, dall’altro stimolare le aziende del farmaco ad investire in ricerca per incrementare la scarna pipeline e immettere quanto prima sul mercato nuovi antibiotici”. 

TARGET THERAPY Anche in questo settore si punta alla target therapy, cioè il farmaco giusto al paziente giusto, contrastando così lo sviluppo delle tanto temute resistenze. Abbiamo chiesto al professor Bassetti di fa qualche esempio.  “Sicuramente tedizolid risponde a questi requisiti. Si tratta di un antibiotico molto attivo nei confronti dei batteri Gram-positivi che possono causare infezioni cutanee, ortopediche, respiratorie e setticemie molto pericolose. Un vantaggio di tedizolid sta nel fatto che è presente in due formulazioni: in soluzione, somministrata per via endovenosa in infusione, e in compresse. Il medico ha un’importante opportunità, quella di mandare a casa un paziente che ha iniziato la terapia infusionale in ospedale per proseguire la cura con le compresse a domicilio. In tal modo, non solo si riducono i giorni di degenza e i costi sanitari, ma migliora la qualità di vita del paziente e aumenta l’aderenza alla terapia. Altro significativo vantaggio di tedizolid, dimostrato nello studio registrativo, è la durata del trattamento, 6 giorni sono efficaci come i 10 di altre terapie. Infine, tedizolid è meglio tollerato, presenta minori effetti collaterali, nelle infezioni della pelle, sia a livello di conta delle piastrine che dei restanti parametri dell’emocromo, dimostrando una ridotta tossicità a carico del midollo osseo”. 

SITUAZIONE IN ITALIA In Italia, ogni anno, dal 7% al 10% dei pazienti va incontro a un’infezione batterica multiresistente con migliaia di decessi. Si stima che la resistenza agli antibiotici possa far perdere più dell’1% del Pil, mentre i costi indiretti sarebbero tre volte tanto la spesa sanitaria sostenuta per i costi diretti. Se i governi e le istituzioni non intraprenderanno forti azioni incrociate volte a contrastare questa drammatica e pericolosa emergenza sanitaria, oltre 10 milioni di vite all’anno andranno perse entro il 2050 nel mondo , più del numero dei decessi che si verificano correntemente ogni anno per cancro.

Le infezioni causate da microrganismi resistenti agli antimicrobici spesso non rispondono ai trattamenti standard, esitano in malattie prolungate e comportano un maggior carico di spese sanitarie e, soprattutto, un più elevato rischio di decesso che può essere anche doppio; infatti, i pazienti sono esposti ad un rischio aumentato di esito sfavorevole e consumano più risorse sanitarie rispetto ai malati con infezioni non resistenti ai farmaci.

L’infezione da Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) è la principale causa nel mondo di infezioni comunitarie e di cure sanitarie. Colpisce oltre 150.000 pazienti ogni anno nella sola Europa , che costano al sistema sanitario europeo in spese extra-ospedaliere 380 milioni di euro. Solo le setticemie da MRSA  variano negli Stati membri dall’1% a più del 50%, sebbene negli ultimi 5 anni i tassi di batteriemia da MRSA siano calati in modo significativo nei 10 Paesi europei con le maggiori percentuali di endemicità per questa pericolosa infezione.

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