Polmonite Associata a Ventilazione meccanica, presentati ad ECCMID 2019 dati incoraggianti su ceftolozano/tazobactam. I commenti di due esperti italiani

La combinazione ceftolozano/tazobactam è risultata non inferiore rispetto a meropenem per il trattamento delle polmoniti associate a ventilazione meccanica, una delle infezioni nosocomiali più diffuse. Questi risultati, come ha sottolineato il prof. Pierluigi Viale ai microfoni di Pharmastar, sono molto importanti perchè aprono nuovi scenari terapeutici nel trattamento delle infezioni nosocomiali. Lo studio ASPECT-NP è stato presentato alla 29° edizione dell'European Congress of Clinical Microbiology & Infectious Diseases (ECCMID) in corso ad Amsterdam.

La combinazione ceftolozano/tazobactam è risultata non inferiore rispetto a meropenem per il trattamento delle polmoniti associate a ventilazione meccanica, una delle infezioni nosocomiali più diffuse. Questi risultati, come ha sottolineato il prof. Pierluigi Viale ai microfoni di Pharmastar, sono molto importanti perchè aprono nuovi scenari terapeutici nel trattamento delle infezioni nosocomiali. Lo studio ASPECT-NP è stato presentato alla 29° edizione dell’European Congress of Clinical Microbiology & Infectious Diseases (ECCMID) in corso ad Amsterdam.

Come evidenzia l’ultimo report sulle infezioni nosocomiali pubblicato dall’European Center for Disease and Control (ECDC), 7.800 persone muoiono ogni anno, in Italia, a causa di infezioni contratte in ospedale (Lancet publication_Monnet ECDC_Nov 2018), numeri che proiettano il nostro Paese in cima alle classifiche europee.

La polmonite acquisita in ospedale [Hospital-Acquired Pneumonia (HAP)] è la seconda infezione nosocomiale più frequente nel mondo ed è considerata la principale causa di morte per infezioni nosocomiali. Tra le polmoniti nosocomiali, le polmoniti associate alla ventilazione meccanica [Ventilator-associated Pneumonia (VAP)] rappresentano approssimativamente il 70%-80% di tutti i casi registrati nei reparti di terapia intensiva. (Cilloniz C, et al. Int J Mol Sci 2016).

“La polmonite per ventilazione assistita è tra le malattie più difficile da curare, in cui noi siamo sempre chiamati a una terapia empirica perché sono spesso pazienti molto gravi” ha evidenziato il prof. Pierluigi Viale, Direttore U.O. di Malattie Infettive all’A.O.U. Policlinico Sant’Orsola-Malpighi di Bologna e Professore ordinario di Malattie Infettive all’Alma Mater Studiorum Università di Bologna

La gestione terapeutica delle VAP è complicata dall’aumento dell’antibiotico resistenza tra i patogeni Gram-negativi. (Kalil AC, et al. Clin Infect Dis 2016).

“Lo scorso anno, durante il congresso ECCMID2018, è stato presentato lo studio MERINO che dimostrava che i carbapenemici erano superiori a un beta-lattamico più un inibitore delle beta-lattamasi nel trattamento delle betteremie da enterobatteriacee. Questo ha creato un po' di ansia nelle persone che si occupano di antimicrobial stewardship perchè questo studio rappresentava un incentivo a un’overprescription di carbapenemici, cosa che dobbiamo cercare di contenere” ha aggiunto Viale.

A questo proposito lo studio ASPECT-NP, presentato ad ECCMID2019, potrebbe aprire nuove strade.

Si tratta di uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, sull’efficacia e sicurezza della combinazione ceftolozano/tazobactam per il trattamento dei pazienti adulti con VAP.

La combinazione ceftolozano/tazobactam è attualmente approvata in USA e in Europa per il trattamento dei pazienti adulti con infezioni complicate del tratto urinario, compresa la pielonefrite e, in combinazione con metronidazolo, per le infezioni intra-addominali complicate.

Questo antibiotico è composto da ceftolozano, una nuova cefalosporina, e tazobactam, un inibitore delle beta-lattamasi dall’uso ben consolidato nella pratica clinica. Ceftolozano colpisce l’integrità della parete cellulare dei batteri Gram-negativi sensibili, eludendo inoltre i molteplici meccanismi di resistenza messi in atto dai patogeni, mentre tazobactam protegge ceftolozano, facendo sì che non venga inattivato da parte degli enzimi beta-lattamasi prodotti dai batteri Gram-negativi.

“Ceftolozano/tazobactam ha una importante potenza nei confronti di uno dei principali patogeni che sono causa delle polmoniti ospedaliere e cioè lo pseudomonas, che non può non essere incluso nello spettro antimicrobico di ogni terapia empirico ragionata del paziente con polmonite. Rispetto agli altri farmaci che si possono utilizzare nelle polmoniti, questa associazione ha una maggior potenza microbiologica” ha spiegato ai nostri microfoni il prof. Matteo Bassetti, Direttore Clinica di Malattie Infettive, Azienda Sanitaria Universitaria integrata di Udine.

Nel trial clinico ASPECT NP, ceftolozano-tazobactam è risultato non inferiore al farmaco di confronto meropenem, appartenente alla classe dei carbapenemi, nel trattamento delle VAP.

“Aspettavamo tutti questo nuovo studio, dove un beta-lattamico più un inibitore di betalattamasi si confronta esattamente con un carbapenemico nel setting più difficile che è quello delle polmoniti nel paziente ventilato. Era molto importante dimostrare la non inferiorità perché ciò significa nuovamente smarcare un beta lattamico più inibitore delle beta-lattamasi nelle gestione dei germi multi drug resistance” ha precisato Viale.

I risultati hanno dimostrato la non inferiorità dei due farmaci e, nel subset di pazienti con polmonite nosocomiale ventilati, è stata migliore la performance di cefalozano/tazobactam” ha sottolineato Viale.

L’impiego di questo nuovo farmaco potrà quindi permettere la riduzione del consumo di carbapenemi, diffusamente impiegati per il trattamento di queste infezioni, e quindi dei tassi di infezione sostenuti da batteri produttori di carbapenemasi (es. Klebsiella pneumoniae), nell’ottica della “carbapenem sparing strategy” e dei principi della “antimicrobial stewardship” per l’uso mirato e appropriato degli antibiotici disponibili.

“I nuovi betalattamici più inibitori delle beta lattamasi non solo aprono la partita su gestire meglio i germi multiresistenti come i gram negativi non fermentanti ma sono un’opzione qualificata anche sulle enterobacteriacee produttrici di ESBL. Quindi, nella partita betalattamico più inibitore betalattamasi o carbapenemico oggi non è più una partita a 2 ma è una partita a 3 perché nel termine betalattamico bisognerà fare dei distinguo tra i nuovi e i vecchi” ha spiegato Viale.

Lo Studio ASPECT-NP
ASPECT-NP è uno studio di fase III prospettico, multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, di non inferiorità, che valuta il profilo di efficacia e sicurezza della combinazione ceftolozane-tazobactam comparata a meropenem, nei soggetti con diagnosi di polmonite nosocomiale sottoposti a ventilazione meccanica.

Nello studio, 726 pazienti, randomizzati in proporzione 1:1, hanno ricevuto una dose da 3g di Zerbaxa (2g ceftolozane/1g tazobactam) o una dose da 1 g di meropenem, somministrati per via endovenosa ogni 8 ore per 14 giorni.

Meropenem è un antibiotico iniettabile ad ampio spettro, ampiamente usato per trattare infezioni batteriche severe. Gli endpoint primario e secondario, sono relativi alla mortalità per qualunque causa dopo 28 giorni e la risposta clinica al “test of cure (TOC)” nella popolazione “intent-to-treat”.

Risultati
Per quanto riguarda l’endpoint primario relativo alla mortalità per qualunque causa dopo 28 giorni nella popolazione intent-to-treat (ITT), la combinazione ceftolozane/tazobactam è risultata non inferiore rispetto a meropenem (24% e 25.3% rispettivamente). Inoltre, il 54.4% dei pazienti nel gruppo di trattamento con ceftolozane/tazobactam ha raggiunto la guarigione clinica al Test-of-Cure (7-14 giorni dopo la fine della terapia) nella popolazione ITT, versus il 53.3% dei pazienti nel gruppo di trattamento con meropenem.

L’incidenza di effetti indesiderati è stata registrata nel 10.5% dei pazienti in trattamento con ceftolozane/tazobactam e nel 7.5% di quelli in trattamento con meropenem. I più comuni effetti indesiderati sono stati: anomalie della funzionalità epatica, colite da Clostridium difficile e diarrea. Livelli comparabili di effetti collaterali sono stati riportati in entrambi i gruppi di trattamento, in pazienti critici (con elevato punteggio APACHE) e in circa l’1% dei casi, si è resa necessaria la sospensione della terapia a causa degli effetti collaterali.

“I dati presentati all’ECCMID2019 sono innovativi; molte delle polmoniti incluse nel trial erano sia polmoniti da ventilazione ma anche pazienti con polmonite ospedaliera ventilati. In questo sottogruppo di pazienti ceftalozano/tazobactam ha dimostrato di funzionare meglio e quindi di ridurre la mortalità di questi pazienti rispetto allo standard of care rappresentato dal meropenem” ha aggiunto Bassetti.

Il poster correlato (ref. O-0302), presentato all’ECCMID, riporta inoltre l’analisi di efficacia suddivisa per patogeno responsabile dell’infezione nell’ambito dello studio ASPECT-NP, che dimostra come la risposta a cefalozano/tazobactam (dal punto di vista clinico e microbiologico) sia comparabile a quella di meropenem, per i batteri Gram-negativi, inclusi lo Pseudomonas aeruginosa e le enterobacteriaceae.

“Il dato più interessante - ha proseguito Viale - è la risposta microbiologica, nei casi con una diagnosi microbiologica in cui è stato possibile confrontare l’efficacia sia clinica che microbiologica, c’è stata una netta superiorità della combinazione sullo Pseudomonas aeruginosa e un risultato di pareggio (67% di risposta microbiologica) per quanto riguarda le Enterobacteriacee (ESBL), esattamente in contrasto con il dato dello studio MERINO che aveva dimostrato una superiorità di carbapenem”.

Nella popolazione microbiologicamente valutabile (ME), quelli cioè con un patogeno Gram-negativo al basale, la guarigione clinica è stata del 75.2% e del 66.7% e i tassi di risposta microbiologica sono stati rispettivamente del 69.9% e del 62.4% per la combinazione analizzata e per meropenem . Tali risultati sono stati confermati anche nella microbiologic intention-to-treat (mITT) population con tassi di guarigione clinica del 73% e del 67.9% per cefalozano/tazobactam e meropenem, rispettivamente.

Sulla base dei dati raccolti, MSD ha presentato un nuovo dossier alla Food & Drug Administration e alla European Medicines Agency, richiedendo una valutazione del farmaco per questa nuova indicazione.