Terapia anti HIV: aggiungere anni alla vita e vita agli anni con dual therapy e long acting

Una delle novitÓ emerse dal congresso ICAR di Milano, l'appuntamenrto annuale della comunitÓ scientifica impegnata nella lotta all'Hiv, Ŕ la possibilitÓ di utilizzare un regime con soli due farmaci (noto con la sigla internazionale 2DR). E il futuro si annuncia particolarmente interessante, grazie alla presenza di studi avanzati per associazioni a due farmaci da somministrare per via intramuscolare ogni 1-2 mesi. Il tutto, senza ovviamente dimenticare le persone con l'infezione che necessitano di risposte mirate attraverso farmaci innovativi in quanto nel tempo si sono rivelati multiresistenti ai trattamenti.

Ridurre il numero dei farmaci da assumere quotidianamente e favorire l’aderenza alle cure attraverso modalità di somministrazione maggiormente “patient friendly”, più vicine alle necessità della persona. E’ questo l’obiettivo dei trattamenti per l’infezione da virus HIV, che con la triplice terapia è arrivata a dare “anni alla vita”, portando l’aspettativa di vita di chi è sieropositivo a livelli simili a coloro che non hanno l’infezione.

Ora bisogna puntare sulla necessità di offrire alle persone anche “vita agli anni”, ovvero a rendere più semplici in termini di sicurezza e tollerabilità i trattamenti. In questo senso, se con l’attuale standard terapeutico le persone con Hiv assumono tre o quattro farmaci ogni giorno, una delle novità è la possibilità di utilizzare un regime con soli due farmaci (noto con la sigla internazionale 2DR).

E il futuro si annuncia particolarmente interessante, grazie alla presenza di studi avanzati per associazioni a due farmaci da somministrare per via intramuscolare ogni 1-2 mesi. Il tutto, senza ovviamente dimenticare le persone con l’infezione che necessitano di risposte mirate attraverso farmaci innovativi in quanto nel tempo si sono rivelati multiresistenti ai trattamenti.

Il regime a due farmaci
Recentemente sono stati resi noti i risultati degli studi GEMINI, che hanno valutato la sicurezza e l’efficacia di un regime a due farmaci (2DR) con dolutegravir e lamivudina, confrontato con un regime a tre farmaci con dolutegravir e due inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina TDF/FTC), negli adulti con infezione da virus HIV-1 naive e con carica virale di base inferiore a 500.000 copie per millilitro.

Gli studi hanno raggiunto il loro endpoint primario di non inferiorità sulla base di valori di HIV-1 RNA nel plasma
Gli studi GEMINI 1 (204861) e GEMINI 2 (205543) sono studi copia di fase III di non inferiorità, randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, paralleli. Che hanno considerato circa 1400 pazienti in tutto il mondo. Questi studi valutano un regime a due farmaci (dolutegravir e lamivudina) confrontato con un regime standard a tre farmaci, nel trattamento di prima linea in persone con infezione da HIV-1, adulti naive per terapia antiretrovirale (ART), con una carica virale di base inferiore a 500.000 copie per millilitro. Gli studi sono stati disegnati per dimostrare l’efficacia non inferiore, la sicurezza e la tollerabilità di dolutegravir e lamivudina in monosomministrazione giornaliera in confronto alla monosomministrazione quotidiana di dolutegravir e di una dose fissa di combinazione di TDF/FDC a 48 settimane in soggetti con infezione da HIV-1 naive per la terapia antiretrovirale (ART).

“Gli studi Gemini rappresentano un passo avanti importante nelle conoscenze per diversi motivi – commenta Andrea Antinori, Direttore dell'U.O.C. Immunodeficienze Virali - INMI "Lazzaro Spallanzani" I.R.C.C.S. – Roma. Prima di tutto ci dimostrano che oggi possiamo avere efficacia sovrapponibile con la terapia a due farmaci contenente dolutegravir e lamivudina rispetto ad un trattamento a tre farmaci nei pazienti naive, anche in quelli con elevata carica virale con oltre 100.000 copie. Questo è un aspetto fondamentale, visto che in questa specifica popolazione si è avuta un’efficacia superiore, pur se in modo non statisticamente significativo, rispetto alla triterapia. Da questi dati derivano le altre osservazione importanti: potremo iniziare il trattamento con un farmaco in meno, riducendo non solo l’esposizione ai farmaci per la persona con HIV ma anche controllando meglio i costi legati alla terapia. L’associazione dolutegravir-lamivudina è già stata autorizzata dall’EMA e nel prossimo futuro, probabilmente già al Congresso IAS di Città del Messico, dovremmo avere dati sul trattamento a 96 settimane e ulteriori indicazioni utili per comprendere cosa accade quando si effettua un cambio di terapia da un regime a tre a quello a due farmaci”.

La terapia a lunga durata d’azione
Passare da 365 compresse in un anno, ovvero una al giorno, a 12 (o forse anche 6) iniezioni in un anno per tenere sotto controllo la viremia da HIV. Questa è ormai più di un’opportunità, grazie a un regime a due farmaci a lunga durata d’azione. La prospettiva è aperta dagli studi clinici sull’associazione cabotegravir-rilpivirina, che potrebbe consentire alla persona di liberarsi dal pensiero della malattia facilitando l’aderenza alle cure.

La dimostrazione di efficacia dei due farmaci, somministrati una volta al mese per via parenterale con una iniezione intramuscolo, viene dagli studi ATLAS e FLAIR. Il primo ha arruolato 616 persone ed ha dimostrato che in soggetti adulti con infezione da HIV-1 virologicamente soppressa, a 48 settimane il regime a due farmaci composto da cabotegravir/rilpivirina iniettato una volta al mese (dopo una fase di induzione di 4 settimane con le stesse molecole per os) non è inferiore alla terapia antiretrovirale orale con 3 farmaci assunti giornalmente (ART).

Lo studio FLAIR di fase III di non inferiorità, randomizzato, in aperto, multicentrico, a gruppi paralleli, è stato progettato per valutare l'attività antivirale e la sicurezza di un regime iniettabile a lunga durata d'azione basato su due farmaci, cabotegravir e rilpivirina, somministrati con iniezione intramuscolare, studiati in adulti virologicamente soppressi affetti da HIV, dopo 20 settimane di terapia di induzione con l’associazione abacavir- dolutegravir-lamivudina. L'endpoint primario per FLAIR era la percentuale di partecipanti con RNA plasmatico HIV-1 ≥50 c/mL per l'algoritmo FDA Snapshot alla Settimana 48. Anche lo studio FLAIR ha raggiunto il suo end point primario.

“Grazie a questo approccio terapeutico possiamo davvero lanciare uno slogan: non puntiamo più solo sul controllo della viremia, ma possiamo davvero migliorare significativamente la qualità di vita delle persone con HIV – commenta Giuliano Rizzardini, ASST Fatebenefratelli Sacco, Milano. A fronte dei risultati clinici degli studi ATLAS e FLAIR, infatti, ci sono studi ancillari che hanno voluto valutare l’impatto del trattamento con iniezioni mensili e soprattutto ogni due mesi sulla qualità di vita delle persone. Solo in percentuali bassissime i pazienti coinvolti hanno voluto ritornare alla terapia orale classica, perché grazie alle terapie long-acting hanno dichiarato di aver visto ridotto lo stigma e di avere una vita migliore al lavoro e nelle loro attività. Ma ciò che più conta è che grazie a questo approccio la malattia viene “allontanata”, praticamente dimenticata, fin dal giorno dopo l’iniezione. Per noi infettivologi, oltre a questo aspetto fondamentale per la qualità di vita delle persone che seguiamo, vediamo da un lato la certezza dell’aderenza alle terapie e dall’altro non abbiamo il rischio di veder fallire i trattamenti. In questo senso le terapie long-acting rappresentano davvero un salto di qualità importante nella terapia dell’infezione da HIV”.

“E’ importante considerare una diversa valutazione delle nuove e future strategie terapeutiche in HIV, dal controllo della viremia a nuovi esiti che tengano  conto del benessere complessivo della persona – spiega Rosaria Iardino, presidente della Fondazione The Bridge. A fronte del raggiungimento di elevati livelli di controllo dell’infezione, ormai al 95% circa, e della potenza ed elevata barriera genetica dei nuovi  farmaci disponibili negli ultimi cinque anni, con forte riduzione anche dell’insorgenza di resistenze, in attesa di una forse futuribile ma lontana eradicazione, le nuove  strategie terapeutiche potranno permettere un cambio epocale del modo di trattare l’infezione, facilitando la vita della persona, riducendo il numero di dosi da assumere, e soprattutto allungando da 1 giorno a qualche mese il tempo che intercorre tra una assunzione di terapia e la successiva. La grande sfida è arrivare a non preoccuparsi di assumere il farmaco per un periodo prolungato, con una netta riduzione di percezione dell’infezione, oltre agli ovvi vantaggi pratici sia di aderenza al trattamento che di gestione della propria vita privata e professionale. Perché queste innovazioni nella terapia dell’HIV possano divenire disponibili anche in Italia, diviene essenziale il riconoscimento dei benefici che queste strategie apportano alla vita della persona,  allargando l’attuale valutazione regolatoria e clinica che si limita alla prospettiva del controllo della viremia plasmatica come outcome della terapia”.

Una risposta ai pazienti HTE e il ruolo chiave dell’Italia
L’Aids? In qualche caso può diventare addirittura una malattia “rara”, con bisogni di cura che ancora non trovano risposta. Accade con i cosiddetti pazienti “HTE” (Highly Treatment Experienced), che vedono fallire progressivamente diversi schemi di trattamento e per i quali occorre trovare soluzioni in grado di offrire l’efficacia che viene assicurata alla stragrande maggioranza delle persone sieropositive. In questo senso la ricerca sta studiando nuove soluzioni come fostemsavir, che verrà prodotto per tutto il mondo nello stabilimento GSK di Parma.

In base ai risultati dello studio di Fase III BRIGHTE condotto su pazienti con infezione da HIV-1 multitrattati (HTE) Fostemsavir, in combinazione con il trattamento di base, mantiene la soppressione virologica dalla settimana 24 alla settimana 48 in questa popolazione. I risultati mostrano che il 54% dei pazienti nella coorte randomizzata (n = 146/272) ha mantenuto la soppressione virologica (
I risultati dello studio BRIGHTE sono particolarmente importanti: fostemsavir è il primo farmaco della classe degli inibitori dell’attachment, sviluppato specificamente per i pazienti multitrattati (HTE). Le persone che vivono con HIV che hanno partecipato allo studio avevano avuto il fallimento dei loro trattamenti antiretrovirali e avevano poche opzioni terapeutiche rimaste disponibili.

“Esiste una popolazione molto piccola e difficilmente misurabile, quella dei pazienti HTE – spiega Antonella Castagna, Ospedale San Raffaele, Milano. Alcuni di questi dispongono oggi di risorse terapeutiche limitate per i ripetuti fallimenti virologici e per questo rappresentano una sfida in termini di ricerca e terapia. Oggi ci sono due nuovi farmaci che, speriamo a breve, potrebbero essere disponibili in Italia e già sono stati valutati su alcuni pazienti per uso compassionevole o all’interno di trial clinici. Fostemsavir è una piccola molecola chimica, somministrabile come farmaco orale, con meccanismo d’azione innovativo che agisce impedendo il legame tra il virus HIV e il recettore CD4 sulle cellule umane, impedendo quindi l’entrata del virus nelle cellule da infettare. Esistono già trial solidi in cui sono stati inseriti anche pazienti italiani, che dimostrano l’efficacia del farmaco in questi soggetti “complessi” dal punto di vista del trattamento. L’altra opzione terapeutica già registrata negli Stati Uniti, ed in fase di valutazione in Europa, è rappresentata da un anticorpo monoclonale, ibalizumab, che similmente agisce bloccando l’entrata del virus HIV nelle cellule; non è quindi un classico antivirale, e deve essere somministrato tramite infusione intravenosa.