In uno studio di fase III su pazienti con diabete di tipo 2 non controllati con metformina e sulfonilurea, l’aggiunta di canagliflozin ha dato risultati migliori sul fronte del controllo glicemico rispetto a quella di sitagliptin, ma a prezzo di una maggiore frequenza di infezioni micotiche genitali. I risultati dello studio, presentati in parte al congresso dell’American Diabetes Association nel 2012, sono stati ora pubblicati online su Diabetes Care.

Dopo 52 settimane di terapia, la riduzione dell’emoglobina glicata (HbA1c) è stata dell’1,03% con canagliflozin contro lo 0,66% con l’anti-DDP-4. Nel gruppo canagliflozin si sono osservate anche riduzioni superiori della glicemia a digiuno, del peso corporeo e della pressione arteriosa. Tuttavia, il 9,2% degli uomini e il 15,3% delle donne hanno sviluppato infezioni genitali durante l'assunzione di questo farmaco.

"In questa popolazione specifica di pazienti già in terapia con metformina e sulfonilurea, canagliflozin è apparso superiore rispetto al farmaco di confronto" ha affermato il primo autore Guntram Schernthaner, del dal Rudolfstiftung Hospital di Vienna, in un’intervista. "Ha tre effetti positivi racchiusi in unico farmaco", ha detto, aggiungendo, tuttavia, che non va usato nei pazienti con alterazione della funzionalità renale o in quelli in terapia con forti diuretici.

Canagliflozin, è il capostipite di una nuova classe di farmaci, quella degli inibitori del co-trasportatore sodio/glucosio di tipo 2 (SGLT2) ed ha appena ricevuto il via libera della Food and Drug Administration (Fda) per il trattamento del diabete di tipo 2 - primo nella sua classe a ottenerla - anche se a condizione che la casa produttrice (Janssen) effetti cinque studi postmarketing, tra cui uno di outcome sulla sicurezza cardiovascolare, chiamato CANVAS.

Mayer Davidson, della Charles R. Drew University di Los Angeles, non coinvolto nello studio, lo ha commentato dicendo che, a suo parere, ci è spazio per questa nuova classe di farmaci - gli inibitori dell’SGLT2 - nell’armamentario terapeutico degli antidiabetici. “Oltre all'effetto di canagliflozin sulla glicata, i pazienti ottengono due altri vantaggi: la perdita di peso e un calo di 5 mm della pressione arteriosa sistolica, ma il tasso di infezioni genitali compreso tra il 10% e il 15% è cosa da non trascurare” ha osservato l’esperto.

Circa il 50% dei pazienti con diabete di tipo 2 in Nord America, in Europa e in molte zone dell'Asia è trattato per diversi anni con metformina e le sulfoniluree. Tuttavia, a un certo punto, le cellule beta del pancreas non rispondono più a queste ultime. Le opzioni attualmente in uso come terapie di terza linea, tra cui l’insulina, hanno vari inconvenienti. Tra questi, nel caso dell’insulina, l’aumento di peso e il rischio di ipoglicemia, oltre al fatto di dover fare le iniezioni.

Schernthaner hanno quindi deciso di testare l’efficacia e la sicurezza di canagliflozin come farmaco di terza linea in un gruppo di pazienti con diabete di tipo 2 non più controllato con metformina più una sulfonilurea.

Lo studio, randomizzato e in doppio cieco, ha coinvolto 756 pazienti con un valore di HbA1c compreso tra il 7 e il 10,5% e una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) di almeno 55 ml/min/1,73 m2. Inolltre, i partecipanti avevano un'età media di 57 anni e il 60% erano uomini. Il peso medio era 88 kg e la glicemia media a digiuno era pari 9,3 mmol/l. Il trattamento è consistito in canagliflozin 300 mg/die oppure sitagliptin 100 mg/die per 52 settimane.

La variazione della glicata a 52 settimane, endpoint principale dello studio, è risultata maggiore nei pazienti trattati con canagliflozin rispetto ai controlli. Nel primo gruppo, il 47,6% pazienti ha raggiunto un valore di HbA1c < 7% e il 22,5% un HbA1c < 6,5%, mentre nel secondo le percentuali corrispondenti sono state rispettivamente del 35,3% e 18,9%.

In media, i pazienti trattati con l’inibitore dell’SGLT2 hanno perso 2,5 kg e la pressione sistolica è diminuita di 5 mmHg, mentre nei controlli si è avuto un leggero aumento di peso e nessun cambiamento significativo della pressione arteriosa.

I due farmaci hanno mostrato un profilo diverso anche sul fronte del profilo lipidico. Con canagliflozin si sono osservati aumenti del colesterolo HDL e dell’LDL, mentre con l’anti-DDP-4 non si è notato alcun cambiamento dell’HDL e c’è stato un piccolo aumento dell’LDL.

Nel complesso, la frequenza degli eventi avversi è stata simile nei due gruppi di trattamento (76,7% contro 77,5%) e quella degli eventi avversi gravi e degli abbandoni dello studio è stata bassa in entrambi i casi. Tuttavia, nel braccio canagliflozin si è registrata un’incidenza maggiore di infezioni micotiche genitali, seppure di lieve o moderata gravità. Inoltre, tali infezioni hanno risposto alla terapia antifungina standard e in pochi casi hanno portato i pazienti ad abbandonare lo studio. Nei pazienti trattati con canagliflozin si è osservata anche una maggiore frequenza di effetti avversi correlati alla diuresi osmotica (cioè poliuria) rispetto ai controlli.

Nella discussione, gli autori ricordano che l’American Diabetes Association e la European Association for the Study of Diabetes, nei loro recenti position statement raccomandano di personalizzare la scelta della terapia ipoglicemizzante per soddisfare le esigenze di ogni singolo paziente sulla base del profili di rischio/beneficio delle varie classi di farmaci. E sulla base dei loro risultati, Schernthaner e i suoi colleghi concludono che nei pazienti con diabete di tipo 2 non controllato con metformina e una sulfonilurea, canagliflozin ha portato a una riduzione maggiore e più duratura dell’HbA1c, una perdita di peso superiore e una riduzione più consistente della pressione sistolica rispetto al confronto, con un'incidenza simile di ipoglicemia.

Tuttavia, aggiungono i ircercatori, questi vantaggi di canagliflozin sono stati associati a una maggiore incidenza di infezioni genitali femminili e maschili e di eventi avversi legati alla diuresi osmotica. “Pertanto, nella scelta della terapia, i medici dovranno soppesare benefici ed effetti collaterali, tenendo conto delle esigenze e del grado di tolleranza del paziente in base all'età e alle comorbidità".

G. Schernthaner, et al. Canagliflozin Compared With Sitagliptin for Patients With Type 2 Diabetes Who Do Not Have Adequate Glycemic Control With Metformin Plus Sulfonylurea. A 52-week randomized trial. Diabetes Care 2013; doi: 10.2337/dc12-2491
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