L’uso degli antivirali aciclovir e valaciclovir durante il primo trimestre di gravidanza non è associato a un aumento del rischio di difetti congeniti maggiori. Lo dimostra un ampio studio pubblicato sul Journal of the American Medical Association.

Come spiegato dagli esperti, è ben nota la sicurezza di aciclovir e valaciclovir i due farmaci antivirali utilizzati nel trattamento delle infezioni da herpes simplex ed herpes zoster. Tuttavia, i dati relativi all’impiego di questi farmaci nelle prime fasi della gravidanza sono piuttosto limitati.

Per valutare l’associazione tra l’impiego dei due antivirali nel primo trimestre di gravidanza e la presenza di difetti congeniti maggiori, è stato condotto uno studio di coorte basato su un registro nazionale.

L’obiettivo principale dello studio è stato quello di valutare il rischio di tutti i difetti congeniti maggiori nel primo anno di vita. Nelle analisi esplorative secondarie sono stati esaminati i rischi in base a sottogruppi per organo.

Per lo studio sono stati presi in considerazione i dati dei bambini nati vivi tra il 1° gennaio 1996 e il 30 settembre 2008, utilizzando il Medical Birth Register (MBR) che contiene le informazioni su tutte le nascite in Danimarca. Tramite il Prescription Drug Register, che contiene le informazioni su tutte le prescrizioni dispensate nelle farmacie danesi, sono stati ottenuti i dati relativi all’uso di aciclovir e valaciclovir a partire da 4 settimane prima della data del concepimento fino alla nascita.

I casi di difetti congeniti sono stati identificati tramite il National Patient Register (NPR) nel periodo compreso tra il 1° gennaio 1996 ed il 31 marzo 2009. Sono stati esclusi i casi con diagnosi di aberrazioni cromosomiche, disordini genetici e difetti congeniti da cause note, quelli con infezioni virali congenite e quelli con difetti minori.

Nella coorte sono stati inclusi 837.795 nati vivi, di cui 19.960 (2,4%) con un difetto congenito maggiore diagnosticato nel primo anno di vita. Su 1.804 gravidanze esposte ad aciclovir o valaciclovir nel primo di trimestre, nel 2,2% dei casi era presente un difetto congenito maggiore rispetto al 2,4% dei non esposti (POR [prevalence odds ratio] grezzo 0,93; IC 95% 0,68-1,27). Dopo aggiustamento, l’esposizione ai 3 antivirali durante il primo trimestre di gravidanza non è risultata associata ad aumento del rischio di difetti congeniti maggiori (POR 0,89; 0,65-1,22) rispetto alla non esposizione. In particolare tra gli esposti ad aciclovir (l’antivirale più prescritto) nel primo trimestre di gravidanza, la percentuale era pari a 2% versus 2,4% dei non esposti (0,82; 0,57-1,17), al 3,1% con valaciclovir (1,21; 0,56 – 2,62) e al 3,8% con famciclovir.
Non è stato osservato un aumento della prevalenza di un sottogruppo di difetti congeniti maggiori.

L’esposizione ai 3 antivirali entro le 4 settimane precedenti il concepimento è risultata associata ad aumento del rischio di difetti cardiaci maggiori (1,71; 1,05-2,79), mentre i difetti oculari e quelli neurologici maggiori erano associati a POR relativamente elevati, ma non statisticamente significativi (rispettivamente 2,76; 0,98-7,76 e 2,37; 0,87-6,50). Nei soggetti esposti agli antivirali entro le 4 settimane prima del concepimento, non è stata osservata un’associazione statisticamente significativa con qualsiasi altro sottogruppo di difetti congeniti maggiori, né è stata riscontrata una correlazione tra esposizione nel secondo e nel terzo trimestre e tutti i sottogruppi di difetti congeniti.

Lo studio presenta alcuni limiti: non sono stati inclusi gli aborti, per cui non è stato valutato se il difetto congenito indotto dal farmaco era associato ad aumento del rischio di aborto programmato o spontaneo; la valutazione delle patologie concomitanti delle gestanti risultava incompleta in quanto i dati di NPR sono limitati all’ambiente ospedaliero e potrebbero essere stati trascurati altri fattori di confondimento; l’utilizzo delle prescrizioni dispensate aumenta la precisione delle informazioni relative al tipo di farmaco utilizzato ed elimina la possibilità di recall bias, tuttavia, non permette di valutare con certezza l’aderenza al trattamento; poiché le formulazioni dermatologiche di aciclovir e penciclovir sono disponibili anche come prodotti da banco, le donne che hanno utilizzato tali farmaci potrebbero essere state erroneamente inserite nel gruppo non esposto.

Inoltre, come sottolinea l’editoriale di accompagnamento: il numero di casi esposti in ogni sottogruppo di difetti era troppo piccolo; alcuni tipi di difetti congeniti possono rimanere non diagnosticati nel primo anno di vita e quindi possono non essere stati inclusi tra gli outcome dello studio; è difficile esaminare i casi con malformazioni multiple per identificare i pattern dell’agente teratogeno; infine, solo 229 donne gravide risultavano esposte a valaciclovir e solo 26 a famciclovir. I difetti congeniti si sono verificati in 7 casi di esposizione a valaciclovir e in uno a famciclovir, cioè troppo pochi per trarre delle conclusioni sull’associazione tra esposizione al farmaco e difetti congeniti.


Pasternak B et al. Use of acyclovir, valacyclovir, and famciclovir in the first trimester of pregnancy and the risk of birth defects. JAMA 2010; 304: 859-66.
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=186468