Durante lo European Congress of Endocrinology (ECE), sono stati presentati i dati dello studio registrativo di fase III PAOLA che dimostrano come pasireotide a lento rilascio (LAR) sia più efficace degli analoghi della somatostatina di prima generazione in pazienti con acromegalia scarsamente controllati con questi agenti.

Il farmaco è attualmente approvato in una formulazione sottocutanea sia in Europa sia negli Usa per il trattamento della sindrome di Cushing ed è in attesa di approvazione anche per l’acromegalia, L'acromegalia una malattia rara, ma invalidante e ad andamento progressivo, causata da un'ipersecrezione di ormone della crescita (GH) durante l'età adulta. Nella stragrande maggioranza dei casi, responsabile di questa sovrapproduzione ormonale è un adenoma ipofisario.

"I risultati positivi del trial, in particolare per quanto riguarda l'endpoint combinato rappresentato dal controllo biochimico della malattia, dimostrano che pasireotide LAR è un'opzione terapeutica alternativa per i pazienti con acromegalia non controllata con i normali analoghi della somatostatina" ha detto la prima autrice dello studio, Monica Gadelha, endocrinologa presso l'Università Federale di Rio de Janeiro, in Brasile.

Tuttavia, al termine della sua presentazione, alcuni colleghi hanno espresso preoccupazioni per l’iperglicemia, manifestatasi tra gli effetti collaterali in una percentuale significativa di pazienti trattati con pasireotide. Anche nello studio PAOLA, in effetti, quest’effetto collaterale è risultato più frequente nel gruppo trattato con pasireotide LAR che non nel gruppo di confronto.

A questo proposito, Sebastian Neggers, dell'Erasmus University Medical Center di Rotterdam, ha detto di aver la sensazione che " il profilo degli eventi avversi potrebbe influire sull'uso di pasireotide”.

Anche se la formulazione a lento rilascio sembra causare iperglicemia meno frequentemente rispetto a pasireotide sottocute , tuttavia "il diabete mellito è un evento avverso che sarebbe meglio evitare in un paziente acromegalico. Quindi ... pasireotide non è il trattamento di prima linea ideale" ha aggiunto l’endocrinologo.

Nonostante ciò, Neggers ha detto di guardare con favore a una possibile nuova alternativa terapeutica per i pazienti con acromegalia.

L’acromegalia è una patologia endocrina caratterizzata da un’eccessiva crescita scheletrica, un ingrossamento sfigurante dei tessuti molli e un aumento del rischio di morte per cause cardiovascolari. Gli obiettivi del trattamento sono la rimozione o la riduzione della massa tumorale tramite l’intervento chirurgico e la normalizzazione della secrezione di GH.

La chirurgia è di solito la terapia di prima linea, ma le percentuali di guarigione restano basse, perché di solito i pazienti con questi tumori giungono all’osservazione del medico già in fase incurabile. Pertanto, la terapia medica volta a controllare l'eccesso di secrezione di GH svolge un ruolo importante in un’ampia fetta di pazienti.

Lo studio PAOLA è un trial internazionale di fase III, randomizzato e controllato, al quale hanno preso parte 198 pazienti acromegalici già trattati in precedenza con somatostatine di prima generazione - octreotide LAR 30 mg o lanreotide 120 mg in monoterapia, per 6 mesi o più - ma non sotto controllo con questo trattamento.

Dei partecipanti, 68 sono stati assegnati al trattamento con un analogo della somatostatina di prima generazione (gruppo di controllo attivo), 65 al trattamento con pasireotide LAR 40 mg e 65 a quello con pasireotide LAR 60 mg una volta al mese .

L'endpoint primario era la percentuale di pazienti che raggiungevano il controllo biochimico, definito come livelli di GH < 2,5 µg/l e valori normali di IGF-1a 24 settimane .

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto il controllo biochimico è risultata significativamente maggiore nei gruppo trattato con pasireotide LAR  - 15,4% con 40 mg e 20,0% con 60 mg – che non nel gruppo di controllo, dove in realtà nessun paziente ha raggiunto quest’obiettivo (P = 0,0006 e P < 0,0001, rispettivamente).

Analogamente, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una normalizzazione dell’IGF-1 è stata rispettivamente del 24,6%, 26,2% e 0% ( P < 0,001 per entrambi i confronti).

Dato che entrambe le dosi di pasireotide sono risultate efficaci, Gadelha ha riferito che il suo gruppo intende iniziare il trattamento con pasireotide LAR 40 mg, riservandosi la possibilità di aumentare la dose a 60 mg dopo tre iniezioni, qualora non si raggiungesse il controllo biochimico.

I pazienti trattati con pasireotide LAR hanno mostrato un profilo degli eventi avversi simile a quello del gruppo di controllo, tranne che per la frequenza e il grado di iperglicemia.

L'incidenza dell’iperglicemia è stata del 33,3% e 30,6% nei due gruppi trattati con pasireotide LAR 40 mg e 60 mg e 13,6% nel gruppo di controllo, mentre l’incidenza del diabete mellito è risultata rispettivamente  del 20,6%, 25,8% e 7,6%, rispettivamente.

Gadelha ha spiegato che nei volontari sani pasireotide ha dimostrato di ridurre in modo significativo la secrezione di insulina e di incretine. Tuttavia, ha anche osservato che la glicemia e l’emoglobina glicata tornano ai valori iniziali dopo l'interruzione della terapia.

Nonostante le sue riserve circa l'iperglicemia, Neggers ha affermato che "c'è sicuramente spazio per pasireotide, la quale sembra essere più efficace rispetto agli attuali analoghi della somatostatina, ma probabilmente non come terapia di prima linea” per l’acromegalia.

Oltre allo studio PAOLA, fa parte del dossiere registrativo accluso alla domanda di approvazione per l’acromegalia   anche un'altro trial di fase III 3 che ha messo a confronto pasireotide LAR con octreotide LAR in pazienti con acromegalia naive alle terapie farmacologiche; i risultati di questo studio sono stati pubblicati sul Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism nel gennaio scorso.

M. Gadelha, et al. Pasireotide LAR demonstrates superior efficacy versus octreotide LAR and lanreotide ATG in patients with inadequately controlled acromegaly: results from a phase III, multicentre, randomized study (PAOLA). Endocrine Abstracts (2014) 35 P907; doi: 10.1530/endoabs.35.P907
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