Aflibercept nella degenerazione maculare senile neovascolare: nuove conferme

"Treat and Extend": questo il concetto espresso in scheda tecnica con il quale si indica la nuova strategia di trattamento con aflibercept, che consentirą ai medici di estendere gli intervalli fra le iniezioni intravitreali, con incrementi di due o quattro settimane, gią durante il primo anno di trattamento con l'inibitore di VEGF (fattore di crescita vascolare endoteliale). A pochi giorni dalla notizia dell'approvazione di questa nuova strategia di trattamento da parte della Commissione Europea (CE), che si basa sui risultati dello studio di Fase IV ALTAIR, sono stati resi noti a Vienna, in occasione del congresso EURETINA, i risultati a 2 anni di questo studio che, sostanzialmente, confermano i buoni risultati ottenuti ad un anno in termini di acuitą visiva.

“Treat and Extend”: questo il concetto espresso in scheda tecnica con il quale si indica la nuova strategia di trattamento con aflibercept, che consentirà ai medici di estendere gli intervalli fra le iniezioni intravitreali, con incrementi di due o quattro settimane, già durante il primo anno di trattamento con l'inibitore di VEGF (fattore di crescita vascolare endoteliale).

Questa nuova strategia di trattamento, che ha ottenuto recentemente l'approvazione della Commissione Europea (CE), si basa sui risultati dello studio  di Fase IV ALTAIR, che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di aflibercept in pazienti giapponesi affetti da degenerazione maculare senile neovascolare (wAMD), utilizzando due diversi regimi posologici “Treat and Extend”.

A pochi giorni dalla notizia, di cui abbiamo reso conto, dell'approvazione, da parte della CE, di questo nuovo regime di trattamento (1), sono stati resi noti a Vienna, in occasione del congresso EURETINA, la Società scientifica europea degli esperti in Malattie della Retina, i risultati a 2 anni dello studio ALTAIR che, sostanzialmente, confermano i buoni risultati ottenuti da questo approccio di trattamento ad un anno in termini di acuità visiva (2), con indubbi vantaggi per il paziente, in termini di riduzione del numero di iniezioni necessarie da praticare nel corso dei primi due anni.

La degenerazione maculare senile neovascolare (wAMD)
Se non trattata, la degenerazione maculare senile (AMD) è una delle cause principali di cecità acquisita.La degenerazione maculare può essere secca (non essudativa) o umida (essudativa, o neovascolare), altrimenti abbreviata come wAMD. Questa patologia si manifesta quando nella parte posteriore dell’occhio si produce un eccesso di VEGF, una proteina presente in natura che stimola la formazione di nuovi vasi sanguigni. Questo eccesso di VEGF fa crescere nuovi vasi sanguigni anomali sotto la macula – la parte dell’occhio responsabile della visione centrale – provocando una fuoriuscita di fluido nell’occhio e danneggiando la visione centrale, fino alla perdita della vista. La wAMDpuò progredire rapidamente e, se non trattata, causare cecità permanente in meno di tre mesi.

VEGF e aflibercept in soluzione per iniezione intraoculare
Il fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) è una proteina presente per natura nell’organismo. In un corpo sano, il suo ruolo consiste nello stimolare la formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi) per supportare la crescita di tessuti e organi. Tuttavia, questo fattore è associato anche allo sviluppo anomalo di nuovi vasi sanguigni nell’occhio, che presentano un’eccessiva permeabilità che causa edemi.

“Come tutti i nuovi farmaci anti-VEGF attualmente impiegati nella wAMD, il farmaco è somministrato per via intravitreale – ha ricordato ai nostri microfoni il prof. Paolo Lanzetta (Direttore del Dipartimento di Oftalmologia, Università di Udine) -. Questa modalità di somministrazione consente l'introduzione di quantità limitate di farmaco là dove serve effettivamente, con effetti sistemici verosimilmente trascurabili e, al contrario, capacità di raggiungimento del target molto elevate”.

Lo studio ALTAIR
Lo studio di Fase IV ALTAIR ha valutato l’efficacia e la sicurezza di aflibercept in pazienti giapponesi affetti da wAMD, utilizzando due diversi regimi posologici “Treat and Extend” (T&E). I pazienti che hanno partecipato allo studio hanno ricevuto tre dosi mensili consecutive di aflibercept, seguite da un’unica iniezione dopo due mesi . Alla settimana 16, i pazienti sono stati suddivisi in modo randomizzato 1:1 in due gruppi sottoposti al trattamento con un intervallo esteso di 2 e 4 settimane. Allo studio hanno partecipato un totale di 246 pazienti con età media di 74 anni in 40 centri di sperimentazione giapponesi.

Secondo l’approccio “Treat and Extend”, l’intervallo di trattamento è stato definito dai medici curanti in base a criteri prestabiliti, che tenevano conto dei referti degli esami di imaging e delle variazioni in termini di acuità visiva con la migliore correzione (BCVA). L’intervallo fra le iniezioni intravitreali di aflibercept dopo la visita randomizzata della settimana 16 non doveva essere inferiore a 8 settimane né superiore a 16.

L’endpoint primario di ALTAIR era la variazione della BCVA rispetto al baseline, misurata sulla scala ETDRS  (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) alla settimana 52. Altri endpoint di efficacia includono la percentuale di pazienti che mantengono la visione, la percentuale di pazienti che guadagna almeno 15 lettere rispetto al basale, la variazione media dello spessore retinico centrale (CRT) rispetto al basale, la percentuale di soggetti senza fluido all’OCT, tra gli altri, rispettivamente alla settimana 52 e 96. Sono stati presi in considerazione anche altri parametri legati alla durata di esposizione al trattamento, come il numero di iniezioni e l’ultimo intervallo di trattamento.

I risultati dello studio a 2 anni
Come ha spiegato ai nostri microfoni il prof. Lanzetta, “...i risultati ci dicono che l'estensione dell'intervallo di trattamento, calibrata sul singolo paziente, può raggiungere le 12 settimane (o addirittura le 16 settimane in alcuni pazienti), pur mantenendo quegli ottimi risultati che siamo abituati a vedere attraverso gli studi storici che, invece, avevano previsto la somministrazione del farmaco anti-VEGF a intervalli fissi – vuoi con un intervallo mensile tra un'iniezione e la successiva (purtroppo non sostenibile), o con intervalli bi-mensili (in questo caso sicuramente più tollerabili sia da parte del paziente che da parte dei medici delle strutture ospedaliere)”.

Nello specifico, per il 60% dei pazienti è stato possibile programmare la successiva iniezione di aflibercept dopo 12 o più settimane (nel primo anno la percentuale era del 57%), con una media inferiore alle 4 iniezioni nel corso del secondo anno.

Inoltre, i pazienti coinvolti nella sperimentazione hanno guadagnato, in media, 6,1 lettere se appartenenti al gruppo sottoposto a trattamento con un intervallo esteso a 4 settimane (4W-Adj) e 7,6 lettere se appartenenti al gruppo sottoposto a trattamento con un intervallo esteso a 2 settimane (2W-Adj).

Quanto agli eventi avversi, infine, questi sono risultati consistenti con il profilo noto di safety di aflibercept.

Peculiarità del nuovo regime di trattamento “TREAT and EXTEND”
Gli studi sull'ottimizzazione e la personalizzazione del trattamento non rappresentano una novità assoluta ma sono in corso ormai da un decennio: “In questi anni – spiega il prof. Lanzetta – si è appreso molto sul corretto impiego dei farmaci anti-VEGF: siamo passati da un paradigma che prevedeva la somministrazione del minor numero di trattamenti durante il primo e il secondo anno ad un concetto innovativo che prevede di somministrare il giusto numero di trattamenti nel singolo paziente.

Quanto alla personalizzazione della terapia, invece, siamo passati da un approccio PRN (Pro Re Nata), che consiste nel trattare il paziente al bisogno (recidiva di malattia) – rivelatosi inefficace in quanto la manifestazione della recidiva di malattia si accompagna spesso a perdita irrecuperabile della vista, nonostante il trattamento successivo – ad un approccio di trattmaneto di tipo proattivo, in cui il trattamento viene somministrato ad un intervallo temporale adeguato per il singolo paziente prima che la malattia manifesti una recidiva”.

Lo schema di trattamento “Treat and Extend” rientra in questa seconda categoria: il vantaggio di questo regime di trattamento proattivo, adottato nella terapia anti-VEGF intravitreale di aflibercept, consiste nella possibilità di aggiustare l'intervallo di trattamento in base alle necessità individuali di ciascun paziente mediante estensione o riduzione graduale dell'intervello tra le iniezioni, sulla base della specifica attività di malattia del paziente al momento dell'iniezione.

In conclusione, lo studio ALTAIR ha decretato il successo di una modalità nuova di somministrazione, denominata TREAT and EXTEND, Ciò implica approcciare il paziente in maniera individualizzata, dando degli intervalli di trattamento che vengono stabiliti sulla base delle esigenze del singolo paziente.

Nicola Casella

Bibliografia
1. Ohji M. Two different treat-and-extend dosing regimens of intravitreal aflibercept in Japanese patients with wet age-related macular degeneration: 96-week results of the ALTAIR study. EURETINA 2018, Vienna
2. https://www.pharmastar.it/news/ema/oftalmologia-meno-iniezioni-con-il-nuovo-schema-di-trattamento-di-aflibercept--27584